サイトカインストーム症候群の世界的権威、ランディ・クロン医学博士が、重症COVID-19治療におけるJAK阻害薬とコルチコステロイドの役割について解説します。博士はこれらの免疫調整療法の作用機序を詳説。特に、ステロイド投与における患者選択と投与タイミングの重要性を強調しています。治療効果が期待できる患者を特定するための臨床マーカーについても概説。このアプローチは現在、多くの入院患者の標準治療として確立されています。
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COVID-19サイトカインストーム治療におけるJAK阻害薬とコルチコステロイド
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JAK阻害薬の作用機序
ランディ・クロン医学博士によると、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬は低分子医薬品であり、細胞内キナーゼ（細胞内シグナル伝達を担うタンパク質）を阻害します。これらの薬剤は、インターロイキン-6やインターフェロン-γを含む複数の炎症性サイトカインの受容体を標的とし、それにより複数のサイトカインのシグナル伝達を同時に遮断することが可能です。
クロン博士は、JAK阻害薬が免疫抑制において中間的な位置付けにあると指摘します。グルココルチコイドほど広範な抑制作用はありませんが、単一のサイトカインよりも多くの標的をカバーします。重症COVID-19患者におけるこれらの薬剤の生存利益を示した研究がある一方で、同様の結果が得られなかった研究も存在します。
コルチコステロイドの有効性
ランディ・クロン医学博士は、治療パラダイムの大きな転換点について説明します。過去のコロナウイルス感染症（SARS、MERS）において世界保健機関（WHO）がステロイド投与を避けるよう推奨していたにもかかわらず、ステロイドはCOVID-19に対して極めて有効であることが実証されました。現在、グルココルチコイドは、COVID-19に伴うサイトカインストーム症候群に対する最良の治療法の一つと見なされています。
クロン博士は、ステロイドが広範な免疫抑制作用を持つと述べます。完全な「ホームラン」とは言えないものの、過剰な炎症反応の制御には確実に有用です。世界的に広く利用可能である点も、重症例の治療において重要な要素となっています。
患者選択と投与時期
ランディ・クロン医学博士は、コルチコステロイドの使用において患者選択と投与時期が極めて重要であると強調します。同博士はCOVID-19感染の自然経過を説明し、感染者の最大40%が無症状、さらに40-50%が感冒様またはインフルエンザ様症状を経験する一方、重要な10-20%は呼吸困難と酸素需要により入院を必要とすると指摘します。
クロン博士は、症状発現から5日以内のステロイド投与を推奨しません。この時期はウイルスが活発に複製しており、免疫系が感染と戦う必要があるためです。ステロイド投与の最適な時期は、患者が酸素投与を必要とし入院が必要となった時点であり、免疫サポートと炎症抑制のバランスを考慮します。
炎症の臨床マーカー
免疫調整療法に適した患者を特定するには、特定の臨床マーカーのモニタリングが必要です。ランディ・クロン医学博士は、従来のサイトカインストーム症候群の基準がCOVID-19に完全には適合しないと指摘し、臨床医が過剰炎症をより適切に同定するため、COVID-19特異的な基準を開発したと説明します。
治療の主要指標には、発熱、酸素需要、PCRによる感染確定、画像検査（胸部X線またはCT）における肺病変の所見が含まれます。クロン博士は、C反応性蛋白（CRP）やフェリチンなどの炎症マーカーの上昇が、ステロイド投与の利益が期待できる患者の特定をさらに支援すると強調し、この臨床所見と検査所見の組み合わせが治療方針決定を導くと述べます。
抗ウイルス療法の役割
ランディ・クロン医学博士は、抗ウイルス療法と免疫調整剤の併用の重要性を強調します。入院患者に対するレムデシビルや外来患者に対する経口プロテアーゼ阻害剤などの抗ウイルス薬は、ウイルス複製を防止することで作用し、これらの薬剤を疾患経過の早期に投与することが極めて重要であると指摘します。
クロン博士は、基礎となるウイルス起因因子を制御することで、続発するサイトカインストームの重症化防止または軽減が可能であると説明します。この原則は全てのサイトカインストーム症候群に適用され、誘因の治療が管理の基本的部分であると述べます。アントン・チトフ医学博士とのインタビューでは、ウイルスと過剰炎症反応の両方を標的とする多面的アプローチが患者にとって最良の転帰をもたらすことが明確にされていると付け加えます。
全文書き起こし
ランディ・クロン医学博士: ヤヌスキナーゼ阻害薬と呼ばれる一群の医薬品があります。これらは細胞内でシグナル伝達を行うタンパク質であるキナーゼを阻害する低分子化合物です。これらのキナーゼは、インターロイキン-6やインターフェロン-γなどの様々な炎症性サイトカインの受容体に関連しており、単一のサイトカインだけでなく、これらの受容体とキナーゼを共有する複数のサイトカインのシグナル伝達を阻害します。ただし、グルココルチコイドのような広範な免疫抑制作用はなく、個別に標的化されたサイトカインの中間的な位置付けです。重症COVID-19患者の生存率改善に利益を示した研究がある一方で、そうでない研究も存在します。
以前にもお話ししたように、抗炎症性ステロイドとして世界的に広く利用可能なグルココルチコイドについては、SARSやMERSのような過去のコロナウイルスパンデミックが世界保健機関（WHO）などにこれらの状態に対するステロイド投与を推奨しないよう示唆した（ウイルスに対する免疫応答を抑制することで実際に状態を悪化させる可能性があるため）にもかかわらず、ステロイドは本疾患のサイトカインストーム症候群特徴に対するおそらく最良の治療法であることが判明しました。これはステロイドが非常に広範な免疫抑制作用を有するためです。繰り返しますが、他のサイトカインストーム症候群で見られるような「ホームラン」ではありませんが、確実に有用です。
ランディ・クロン医学博士: しかし、どのCOVID-19患者にこれらを投与するかという患者選択は複雑です。おそらく同等以上に重要なのは、投与時期が極めて重要である点です。このウイルスは、デルタ株、オミクロン株、または当初のアルファ株であるかを問わず、感染者の最大40%に感染する可能性があります。
多くの人々は無症状です。その後、最大40-50%の人々が1-2週間の感冒様またはインフルエンザ様疾患を経験します。快適ではありませんが、入院は必要ありません。そして、このウイルスにより入院を必要とする10-20%の人々が存在します。通常、ウイルスが肺に定着し、呼吸困難と酸素投与が必要となるためです。
ステロイドについては、発熱や咳嗽、時には消化器症状など初感染に伴う症状が出現して最初の5日以内には投与すべきではないでしょう。この時期はウイルスが実際に複製と拡大をしており、免疫系がウイルスと戦う必要があるためです。ステロイドは感染初期段階でこれを妨げるため、時期が遅すぎるまで待つべきではありません。酸素投与が必要となり入院が必要となった時点で、サイトカインストーム症候群または過剰炎症のマーカーの一つを探すという様々な方法で検討がなされてきました。
様々な指標が検討されています。繰り返しますが、過去の他のサイトカインストームに使用してきた基準は、これらの患者を同定する試みにおいて十分な性能を発揮しません。そのため、人々はCOVID-19特異的な独自の基準さえ考案しようと試みました。それらはまずまずでしたが、理想的でもありませんでした。
ランディ・クロン医学博士: しかしそれでも、発熱と酸素需要に加え、通常PCRによる感染証拠、通常画像検査（例えば胸部X線またはCT）による肺疾患の証拠、そしてC反応性蛋白や上昇したフェリチンのような1つまたは2つの上昇した炎症マーカーを有する場合、おそらくこれらの人々がその時点でステロイドの利益を得るでしょう。これはおおむね真実です。したがって、大多数の入院患者に対するステロイドは標準治療となっています。
これは抗ウイルス薬の使用を全く否定するものではなく、入院中であればレムデシビルを、外来であれば例えばプロテアーゼ阻害剤の経口併用療法など、ウイルスの複製を防止する利益を示した薬剤を早期に投与することも望まれます。ウイルスを防止できれば、サイトカインストームの側面は重症度が低くなる可能性があります。これは全てのサイトカインストームに当てはまる事柄です：基礎となる誘因（多くの場合不明ですが）が判明している場合、それも確実に治療することが望まれます。