ホルモン受容体陽性転移性乳がんの治療に関する患者向けガイド

目次

• はじめに：がんのタイプを理解する
• 現在の標準治療：CDK4/6阻害薬
• 臨床的考察：CDK4/6阻害薬はすべて同じように作用するのか？
• 特殊な患者集団における治療の考慮点
• 腫瘍の生物学的重要性：バイオマーカーの役割
• 将来の方向性と新規治療法の展望
• 結論と重要なポイント
• 情報源

はじめに：がんのタイプを理解する

エストロゲン受容体陽性・HER2陰性乳がん（ルミナル型とも呼ばれる）は最も頻度の高い病型で、全乳がん症例の約70%を占めます。初期診断後に適切な治療を受けても、5～25%の患者で再発がみられます。このがんは、初回診断から何年も経ってから再発することもあります。

より少数の患者はde novo転移性乳がん（MBC）と診断されます。これは初回診断時にがんがすでに他部位に転移している状態を指します。最近の大規模臨床試験では、こうした患者が参加者の約30%を占めました。転移性乳がんは現在のところ根治が難しいことを理解することが重要です。

治療の主な目的は、患者の生存期間の延長、生活の質（QOL）の維持または向上、症状の管理、そして患者個人の意向と治療目標の尊重です。

現在の標準治療：CDK4/6阻害薬

進行性ルミナル乳がんの確立された第一選択治療は、内分泌療法（ET）とCDK4/6阻害薬の併用療法です。これは病期の進行度に関わらず適用されます。標準的なアプローチは、がんが耐性を獲得するまで複数ラインの内分泌療法と分子標的治療を行い、その後緩和的化学療法を検討するというものです。

なぜがんがホルモン療法に耐性を獲得するのかを理解し、新たな治療選択肢を開発することは、現在のがん研究における最大の課題の一つです。もう一つの重点領域は、内分泌療法が効かなくなった後の治療の改善です。抗体薬物複合体（ADCs）の開発は特に有望で、これらの薬剤の一部は近い将来、標準的な治療オプションの一つとなることが期待されています。

臨床的考察：CDK4/6阻害薬はすべて同じように作用するのか？

大規模な第III相臨床試験の結果に基づき、3つのCDK4/6阻害薬—パルボシクリブ（アイブランス）、アベマシクリブ（バージェニオ）、リボシクリブ（キスカリ）—が内分泌治療との併用で使用されます。この併用療法は標準治療であるだけでなく、過去20年間の乳がん腫瘍学における主要なブレークスルーの一つと見なされています。

これらの画期的な試験の主な結果を以下の表にまとめます。現在の医療ガイドラインでは、進行性ルミナル乳がん患者のほぼ全例にCDK4/6阻害薬による治療が推奨されています。この推奨は、すべての試験で認められた臨床的に意義のある無増悪生存期間（PFS）のベネフィットに基づいています。

主要試験結果：

• PALOMA-2（パルボシクリブ＋レトロゾール）： 中央値PFSは24.8か月（プラセボ14.5か月、ハザード比[HR] 0.58）
• MONALEESA-2（リボシクリブ＋レトロゾール）： 中央値PFSは25.3か月（プラセボ16.0か月、HR 0.56）。全生存期間（OS）のベネフィットも有意（HR 0.76）
• MONARCH-3（アベマシクリブ＋NSAI）： 中央値PFSは28か月（プラセボ14.7か月、HR 0.54）
• フルベストラントなどの他の内分泌薬との併用でも、二次治療設定および閉経前女性において同様の有意なベネフィットが認められた

結果は全体的に類似していますが、いくつかの差異があります。有意な全生存期間（OS）のベネフィットは、リボシクリブを使用した試験（MONALEESA-2、-3、-7）およびアベマシクリブを使用した試験（MONARCH-2）で観察されましたが、パルボシクリブを使用した二つの主要試験（PALOMA-2および-3）では認められませんでした。この差異の理由は完全には明らかではありませんが、患者選択やこれらの薬剤投与後の疾患の挙動に関連している可能性があります。

異なる内分泌基盤薬剤の最適な使用順序は、患者が以前に受けた薬剤、それらへの反応期間、疾患の広がり、患者の希望、および薬剤の入手可能性に依存します。最長のPFSは、一般的にこれらの併用療法が第一線治療として使用された場合に達成されます。

特殊な患者集団における治療の考慮点

歴史的に、閉経前女性はがん試験で過少に表現されてきました。MONALEESA-7試験は特にこの集団（672例）に焦点を当て、内分泌療法（卵巣抑制併用）へのCDK4/6阻害薬追加のベネフィットが閉経後女性で認められたものと同等であることを示しました。別の研究では、閉経前患者においてパルボシクリブ＋ETによるPFS（20か月）が化学療法（14.4か月）よりも長いことが判明し、若年患者におけるこれらの併用療法の使用を支持しています。

高齢患者も過少に表現される傾向があります。65歳以上の304例を含むパルボシクリブ試験の共同解析では、治療効果が維持され、65～74歳の患者で中央値PFSが27.5か月であったことがわかりました。生活の質も維持されました。しかし、75歳以上または著しい虚弱を有する患者に関するデータは依然として限られており、医師はこの集団における潜在的な薬物相互作用に特別な注意を払う必要があります。

男性患者は一つの主要試験（MONALEESA-3）のみに適格でしたが、募集は迅速であったものの、結局一人も登録されませんでした。別の実世界研究では少数の男性（1.2%、39例）が含まれましたが、この数は特定の結論を引き出すには少なすぎます。データ不足にもかかわらず、現在のガイドラインでは男性にも女性と同様の治療選択肢を提供することが推奨されています。

腫瘍の生物学的重要性：バイオマーカーの役割

このタイプの乳がんにおいて最も一般的な分子異常は、ESR1およびPIK3CA遺伝子の変異です。ESR1変異は、しばしばアロマターゼ阻害薬による既往治療後（患者の30～40%）に認められ、通常予後不良と関連します。PIK3CA変異は約40%の患者で発生し、全生存期間の悪化および化学療法への耐性と関連しているようです。

重要なことに、内分泌療法へのCDK4/6阻害薬追加のベネフィットは、これらの特定の変異の有無に関わらず保持されるようです。研究者らは、高度な遺伝子検査を用いてこれらの薬剤に最もよく反応する患者を予測するバイオマーカーを見つけるために前例のない努力を払っています。

例えば、大規模な統合解析では、特定の遺伝子（FRS2、PRKCA、MDM2、ERBB2、AKT1_E17K、BRCA1/2）に変異を有する患者はリボシクリブからのベネフィットがより大きい可能性が示唆され、他の遺伝子（CHD4、BCL11B、ATM、CDKN2A/2B/2C）の変異は耐性に関連している可能性があります。しかし、これらの知見は依然として仮説生成段階と見なされ、日常臨床での使用には準備ができていません。

治療中の血中がんDNA（ctDNA）のモニタリングは、初期の単回検査よりも長期転帰を予測するより良い方法となり得ます。PADA-1試験では、ctDNAでESR1変異の上昇を示した患者は、がんが目に見える進行徴候を示す前に早期に治療を変更することでベネフィットを得られる可能性があることが示されました。

結論として、バイオマーカー発見に向けた多大な努力が払われているものの、現在治療決定に使用されているものはありません。しかし、特定の変異の存在とその時間経過に伴う変化は明らかな予後的価値を有しており、疾患の経過を示唆するのに役立つことを意味します。

将来の方向性と新規治療法の展望

CDK4/6阻害薬投与中にがんが進行した場合、分子プロファイリングではしばしば新たな遺伝的変化、例えばFGFR経路の変化または約5%の症例でRB1遺伝子変異が示されます。これらの耐性機序を理解することは、次の治療ラインを開発する鍵となります。

最も有望な開発領域の一つは抗体薬物複合体（ADCs）です。これらは、強力な化学療法剤をがん細胞を標的とする抗体に結合させることで直接がん細胞に送達するように設計された高度な薬剤です。この標的アプローチは、患者への副作用を最小限に抑えながらがんへのダメージを最大化することを目的としています。本レビューでは、これらのADCの一部が近い将来治療兵器の標準的な一部となる可能性が高いと記されています。

ER陽性転移性乳がん患者のうち、遺伝性の生殖細胞系列BRCA変異も有する少数の患者集団に対しては、オラパリブやタラゾパリブなどのPARP阻害薬が重要な治療選択肢となります。PARP阻害薬対CDK4/6阻害薬の最適な使用順序は依然として不明ですが、CDK4/6阻害薬で認められた全生存期間ベネフィットを考慮し、一般的にまずCDK4/6阻害薬が推奨されます。

結論と重要なポイント

ホルモン受容体陽性・HER2陰性転移性乳がんの治療状況は、CDK4/6阻害薬と内分泌療法の併用導入によって革命的に変化しました。このアプローチは大多数の患者に対する標準的第一線治療であり、疾患進行の有意な遅延および一部の薬剤では全生存期間の改善を提供します。

治療決定は、患者の閉経状態、既往治療、および全身状態に基づいて個別化されます。反応を予測できるバイオマーカーを見つけるための広範な研究が進行中ですが、現在のところ治療選択に日常的に使用されているものはありません。特に抗体薬物複合体を含むいくつかの新規薬剤クラスが、現在の標準治療に耐性となった後の疾患治療に対して非常に有望であることを示しており、将来は明るい展望があります。

情報源

原記事タイトル： How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer
著者： A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
掲載誌： ESMO Open, Volume 8, Issue 2, 2023
この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、主要なデータ、知見、および臨床的文脈をすべて保存しながら、教育を受けた患者層向けに原科学内容を包括的に翻訳することを目的としています。