多発性硬化症に対する自家造血幹細胞移植：実臨床での転帰と患者への意義

目次

• はじめに：多発性硬化症に対する幹細胞治療の理解
• 研究方法と患者選択
• 治療前の患者背景
• AHSCT治療プロセス
• 主要評価項目：有効性転帰
• 安全性プロファイルと有害事象
• 治療転帰に影響する因子
• 患者への臨床的意義
• 研究の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

はじめに：多発性硬化症に対する幹細胞治療の理解

自家造血幹細胞移植（AHSCT）は、免疫システムをリセットし、神経系への炎症性攻撃を停止させることを目的とした、多発性硬化症に対する有望な治療法です。この治療では、患者自身の幹細胞を採取し、化学療法で免疫システムを抑制した後、幹細胞を再注入して、多発性硬化症を特徴づける自己免疫反応のない新しい免疫システムを再構築します。

Neurology誌に発表された本研究は、厳密に管理された試験環境ではなく、実臨床の場でこの治療がどのように機能するかを検証しています。この区別は重要です。実世界研究には、一般の多発性硬化症患者集団をより反映した幅広い患者が含まれており、理想的な研究条件を超えた治療の実態に関する貴重な知見を提供するからです。

研究方法と患者選択

この後ろ向き研究は、2012年から2019年にかけてロンドンの2つの医療施設（キングス・カレッジ病院とハマースミス病院）で連続的に治療を受けた120名の多発性硬化症患者を分析しました。研究者らは、少なくとも6ヶ月の追跡データがあるか、治療後いつでも死亡した全ての患者を含め、転帰を包括的に捕捉しました。

研究チームは、AHSCTの適切な候補者を特定するための厳格な適格基準を設定しました。患者は、マクドナルド基準に基づく確定した多発性硬化症の診断、18～65歳、診断からの病歴15年以下、拡大障害ステータススケール（EDSS）スコア0～6.5である必要がありました。決定的に、患者は過去12ヶ月以内のMRI活動によって示される「炎症活性型多発性硬化症」の証拠を示す必要がありました。

再発寛解型多発性硬化症（RRMS）の患者には、アレムツズマブ、ミトキサントロン、ナタリズマブ、またはオクレリズマブなどの薬剤を含む、少なくとも1つの高効率疾患修飾療法（DMT）での治療失敗が追加要件でした。各症例は、神経学者と移植血液学者の両方を含む多職種チームによるレビューを受け、適切な患者選択が確保されました。

治療前の患者背景

研究対象集団は、様々な病型の多発性硬化症患者の多様なグループを代表していました。120名の参加者のうち、58名（48%）が再発寛解型多発性硬化症、40名（33%）が二次進行型多発性硬化症、22名（18%）が一次性進行型多発性硬化症でした。コホートは女性58名（48%）、男性62名（52%）と性別分布がほぼ均等でした。

患者の平均年齢は42.3歳、診断からの平均病歴は8.9年でした。ベースライン時の中央EDSSスコアは6.0で、通常歩行に援助を必要とする中等度から重度の障害を示しています。重要なことに、評価可能な患者の90%が治療前12ヶ月間にMRI活動を示し、活動性炎症性疾患であることが確認されました。

既往治療歴から、患者はAHSCTを受ける前に平均1.7種類の疾患修飾療法を試みていたことが明らかになりました。RRMS患者は進行型と比較してより多くの治療（平均2.3種類）を試みていました。70名（58%）は少なくとも1つの高効率DMTを以前に試みており、19名がアレムツズマブ、58名がナタリズマブを受けたことがありました。

AHSCT治療プロセス

治療プロセスは、特定の手順に若干の変動はあるものの、両医療施設で標準化されたプロトコルに従いました。プロセスは、シクロホスファミド化学療法による幹細胞動員から始まり、続いて顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を用いて幹細胞産生を刺激しました。キングス・カレッジ病院では、ほとんどの患者がシクロホスファミド4g/m²を2日間で投与され、ハマースミス病院では2g/m²を1日で使用しました。

幹細胞注入前の Conditioning 化学療法は、シクロホスファミド（50 mg/kgを4日間）とウサギ抗胸腺細胞グロブリン（rATG）を in vivo リンパ球除去に用いました。採取されたCD34陽性幹細胞量の中央値は、キングス・カレッジで7.17×10⁶/kg、ハマースミスで7.75×10⁶/kgでした。患者の中央入院期間は22日間で、好中球生着は移植後中央12日目に認められました。

2施設間で治療詳細に大きな差異が現れました。キングス・カレッジ病院は入院期間が長く（中央26日対20日）、好中球生着までの時間も長く（中央13日対11日）、これは動員時のより高いシクロホスファミド投与量に関連している可能性があります。

主要評価項目：有効性転帰

本研究は、疾患活動性の複数の指標で印象的な有効性転帰を示しました。年間再発率は、移植前2年間の0.46±0.57から治療後追跡期間中の0.08±0.38へ劇的に低下し、統計的有意な減少を示しました（p<0.001）。

無再発生存率は優れており：全患者の93%がAHSCT後2年時点で再発なく、87%が4年時点で再発なく経過しました。重要なことに、治療後の全ての再発はRRMS患者のみで発生し、そのサブグループ内では、無再発生存率は2年時点で87%、4年時点で77%でした。

MRI転帰も同様に印象的な結果を示しました。参加者の90%が治療後2年時点で新規MRI病変が検出されず、85%が4年時点でも病変なく経過しました。新規T2病変の減少は、治療前12ヶ月間と移植後最大4年間の追跡期間を比較すると、統計的有意でした（p<0.0001）。

障害転帰は多発性硬化症サブタイプ間でより大きなばらつきを示しました。平均EDSSスコア変化は、治療前12ヶ月間では+0.25でしたが、治療後12ヶ月間では+0.02のみでした。RRMS患者はEDSSスコアの平均改善（-0.17）を示したのに対し、進行型多発性硬化症患者は継続的な悪化（+0.24）を示しました。

確定EDSS悪化で測定された長期的障害転帰は、全集団の75%が2年時点で障害進行がなく、4年時点では65%に減少することを示しました。RRMSと進行型多発性硬化症サブグループ間で障害進行に有意差はありませんでした。

安全性プロファイルと有害事象

安全性データは、患者が慎重に考慮しなければならない重大な治療関連リスクを明らかにしました。治療患者のほぼ90%がAHSCT後少なくとも1つの早期合併症を経験しました。最も一般的な有害事象には、発熱、感染症、消化器症状、および様々な治療関連合併症が含まれました。

悲劇的に、移植後100日以内に治療関連死亡が3例発生し、死亡率2.5%を表しました。3例全てが体液過負荷および心臓または呼吸不全後に発生しました。2例は一次性進行型多発性硬化症（年齢58歳と42歳）、1例はRRMS（年齢51歳）で、全例ベースライン時EDSSスコア6.5でした。

さらなる分析により、体液過負荷（浮腫を伴う5%超の体重増加と追加利尿薬必要と定義）が118例中78例（66%）で発生し、通常は抗胸腺細胞グロブリン初回投与後約3日目に発現することが明らかになりました。合併症率に施設差が現れ、キングス・カレッジ病院は発熱、培養陽性、好中球減少症、動員後の再入院率が高く、これはより高いシクロホスファミド投与量に関連している可能性があります。

治療転帰に影響する因子

研究者らは、治療成功または失敗を予測する可能性のある因子を特定するための詳細な分析を実施しました。エプスタイン・バールウイルス（EBV）再活性化と単クローン性パラプロテイン血症（血中異常蛋白）が、障害進行に対する悪い転帰と関連していることを発見しました。

統計分析により、高パラプロテインレベル（>5g/L）が、4年間にわたる確定EDSSスコア進行と関連する唯一の有意な変数であることが特定され、オッズ比1.07（95%信頼区間1.03-1.10、p<0.001）でした。興味深いことに、パラプロテインレベルは再発や新規MRI病変を予測せず、炎症活性ではなく障害進行との特異的関係を示唆しています。

ウイルス再活性化は治療後一般的で、26例でサイトメガロウイルスが検出され予防的治療を必要としました。エプスタイン・バールウイルス再活性化は63例（53%）で発生し、通常移植後約41日目で、ほとんどの症例は特定の治療なしに自然に解決しました。

患者への臨床的意義

この実世界研究は、自家造血幹細胞移植が多発性硬化症活動性を長期間にわたって効果的に抑制できるという説得力のある証拠を提供します。高い無再発率（2年時点93%）とMRI活動性抑制（2年時点90%病変なし）は、AHSCTが多くの患者の疾患経過を著しく変え得ることを示しています。

多発性硬化症サブタイプ間の異なる転帰は、治療決定に重要な意義を持ちます。再発寛解型多発性硬化症患者は治療後障害スコアの実際の改善を示したのに対し、進行型患者は潜在的に遅い速度ではあるものの悪化を続けました。これは、介入のタイミングが重要であり、有意な神経変性が発生した後ではなく、多発性硬化症の炎症期に治療が行われるとより良い転帰が期待されることを示唆しています。

2.5%の死亡率と重篤な合併症の高い発生率を含む相当なリスクプロファイルは、AHSCTが経験豊富な施設での慎重な患者選択と管理を必要とする集中治療であり続けることを強調しています。患者の66%で観察された体液過負荷合併症は、治療中の警戒したモニタリングと予防策の必要性を浮き彫りにしています。

研究の限界

この研究には、結果の解釈に影響するいくつかの重要な限界があります。無作為化比較試験ではなく後ろ向き分析として、証拠は神経学研究基準に従って最低レベルのエビデンスであるClass IVと評価されます。対照群の欠如は、転帰を自然な疾患変動ではなく治療に明確に帰属させることができないことを意味します。

比較的短い中央追跡期間21ヶ月（範囲6-85ヶ月）は、4年を超える長期的転帰の理解を制限します。さらに、単群デザインは、他の治療や未治療患者との直接比較を妨げ、新しい高効率疾患修飾療法に対する相対的利点の評価を困難にします。

治療プロトコルと患者管理における施設間差は、転帰に影響を及ぼす変動要因となります。ある施設で用いられた高用量シクロホスファミド療法は、入院期間の延長や合併症プロファイルの相違と関連が認められ、プロトコル最適化が継続的課題であることが示唆されました。

患者への推奨事項

本研究に基づき、多発性硬化症に対する自家造血幹細胞移植を検討中の患者は以下の点を遵守すべきです：

1. 経験豊富な施設での治療を受ける - 神経内科医と移植血液内科医の両方を含む多職種チームが常駐する施設を選択
2. 治療時期を慎重に検討する - 再発寛解期における早期介入は良好な転帰との関連が認められる
3. 事前評価を徹底的に受ける - 体液過負荷リスク等の危険因子を含む包括的評価を実施
4. 現実的な期待を持つ - 2.5%の死亡率を含む重大なリスクと実質的な利益の両方を理解
5. 長期フォローアップに参加する - 4～5年を超える長期転帰に関する知見蓄積に貢献

患者はこれらの知見を医療提供者と議論し、自身の疾患特性・既往治療歴・リスク許容度を踏まえ、自家造血幹細胞移植（AHSCT）が適切な治療選択肢となり得るか否かを判断すべきです。

出典情報

原題： Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Active Multiple Sclerosis: A Real-world Case Series

著者： Richard S. Nicholas, PhD; Elijah E. Rhone, MD; Alice Mariottini, MD; Eli Silber, MD; Omar Malik, MD, PhD; Victoria Singh-Curry, MD; Ben Turner, MD; Antonio Scalfari, MD, PhD; Olga Ciccarelli, MD, PhD; Maria P. Sormani, PhD; Eduardo Olavarria, MD; Varun Mehra, MD, PhD; Ian Gabriel, MD; Majid A. Kazmi, MD; and Paolo Muraro, MD, PhD on behalf of the London Group on Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis

掲載誌： Neurology 2021;97:e890-e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449

本患者向け記事は、美国神経学会の医学雑誌『Neurology』に掲載された査読付き研究に基づいています。