ホルモン療法と乳がんリスク：エストロゲン、プロゲスチン、環境要因

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• エストロゲンの発がん促進作用
• 環境エストロゲンのリスク評価
• プロゲスチンと乳がんリスク
• Women's Health Initiative（女性健康イニシアチブ）の知見
• ホルモン療法の推奨事項
• 全文書き起こし

エストロゲンの発がん促進作用

Marc Lippman医学博士によれば、エストロゲンは直接的な発がん物質ではなく、主に乳がんの促進因子として機能します。彼はマウスの耳の皮膚を用いた実験から得られた、発がん物質と促進因子の歴史的な比喩を引用しています。発がん物質の非発癌性の低用量と物理的刺激（促進因子）を組み合わせると、がんが発生しました。同様に、エストロゲンは、すでに遺伝的損傷を受けた乳腺細胞の増殖を促進します。

Lippman博士は、BRCA変異保有者を臨床的な有力例として挙げています。これらの女性は生涯で90%の乳がん発症リスクを有します。しかし、卵巣摘出術（去勢）によって内因性エストロゲンの主要な供給源を除去すると、乳がんリスクは最小限に抑えられます。これは、基礎的な遺伝的素因が顕在化するために、エストロゲンの促進作用が必要であることを示しています。

環境エストロゲンのリスク評価

Anton Titov医学博士との議論は、感熱紙のレシートやプラスチックボトルなどに含まれるエストロゲン様環境化学物質へと及びます。Marc Lippman医学博士はこれらの化合物の存在を認めつつも、西洋式の生活における乳がんリスクへの定量的な寄与については懐疑的です。彼は、アジア人女性を対象とした研究を指摘し、高摂取群（フィトエストロゲン源である大豆製品）と低摂取群とで乳がんリスクに有意差がないことを示しています。

Lippman博士は、女性自身の内因性エストロゲンの強力な効果が、これらの微量な環境曝露の影響を上回ると推測しています。重要な例外として、ジエチルスチルベストロール（DES）のような一部のエストロゲンはDNA付加体を形成し、単なる促進因子ではなく真の発がん物質として作用し得ると指摘します。これは、異なるエストロゲン様化合物の複雑な性質を浮き彫りにしています。

プロゲスチンと乳がんリスク

Marc Lippman医学博士は、プロゲスチンが乳がんリスク増加の主要な原因であると特定しています。歴史的な経緯を説明すると、エストロゲン単独療法は更年期症状を緩和しましたが、子宮内膜がんの劇的な増加を引き起こしました。プロゲスチンの追加は子宮内膜の保護を目的としており、それは成功裏に達成されました。

しかし、子宮とは異なり、プロゲスチンは乳腺組織の増殖を刺激します。Lippman博士は、プロゲステロンレベルが上昇する月経周期の黄体期において、乳腺の細胞分裂率が最高になるという証拠を引用しています。さらに、エストロゲンとプロゲスチンを含むホルモン補充療法は、増殖のマーカーであるマンモグラフィ上の乳腺濃度を増加させることが示されました。

Women's Health Initiativeの知見

Marc Lippman医学博士は、ホルモン療法のリスクに関する決定的な証拠を提供した画期的なWomen's Health Initiative（WHI）試験について論じています。最初の試験では、閉経後女性をプラセボ群とエストロゲン＋プロゲスチン併用療法群に無作為化しました。結果は顕著でした：5年間の使用後、ホルモン療法群では乳がん発生率が2倍になりました。

第二のWHI試験は子宮摘出術を受けた女性を対象としました。これらの女性はエストロゲン単独療法（プレマリン）群とプラセボ群に無作為化されました。この研究では、エストロゲン単独では乳がんリスクの増加は認められませんでした。この決定的な差異は、最初の試験で観察された乳がんリスク増加の主要な駆動因子がプロゲスチン成分であることを確認しました。

ホルモン療法の推奨事項

証拠に基づき、Marc Lippman医学博士はホルモン療法について強い臨床的見解を示しています。プロゲスチンは「乳がん促進にとって極めて有害な薬剤」であり、大多数の人に投与すべきではないと述べます。これらが血管の健康や心疾患リスクにも有害であることを強調しています。

Anton Titov医学博士との対話は、がん促進の機序を理解する重要性を裏付けています。乳がんリスクを懸念する女性、特に家族歴や遺伝的素因を有する女性にとって、エストロゲン-プロゲスチン併用療法の回避が極めて重要です。これらの知見は、エストロゲン作用を阻害するアロマターゼ阻害薬やタモキシフェンが、促進シグナルを除去することでがん再発予防に有効である理由を強化します。

全文書き起こし

Marc Lippman医学博士: しかし環境中には、人々が話題にするエストロゲン模倣物質や環境化学物質も存在します。感熱紙にもエストロゲン模倣物質が含まれていると読んだことがあります。搭乗券は感熱紙ですし、スーパーのレシートも感熱紙です。

Anton Titov医学博士: エストロゲンホルモンを模倣する環境化学物質についてはどうお考えですか？

Marc Lippman医学博士: ええ、これは非常に重要な質問です。しかし私は比較的懐疑的です。環境エストロゲンが実在することは同意します。プラスチックボトルに混入する物質など、様々なものがあります。非常に優れた研究者たちがこれらの存在を証明しています。それが問題なのではありません。

問題は、これらが乳がんリスクにどの程度定量的に寄与するかです。一つのアプローチとして、これらの物質に曝露される環境を調査することが挙げられます。主要な環境エストロゲンの一つは、大豆由来の製品などでした。

しかし例えば、大豆製品を摂取するアジア人女性と摂取しないアジア人女性を比較すると、乳がんリスクに差はありません。少なくとも西洋式の生活では、これらの比較的少量の環境エストロゲンは内因性エストロゲンによって凌駕されると私は考えます。首のほくろのようなもので、大した追加リスクにはならないでしょう。

ただしこれはまだ証明待ちです。未解決の問題である可能性はあると言えます。あなたの質問に正直に答えるためにもう一点議論すべきことがあります。それは、エストロゲンが本質的にがんの促進因子と見なされていることを理解する必要があるということです。

私の話を理解するには、発がん物質と促進因子に関する古典的文献に遡る必要があります。定義上、発がん物質はがんを引き起こすものです。通常はDNA損傷を引き起こす物質です。疫学の古典的な例は煙突掃除人でした。

17世紀のイギリスでは長らく、煙突掃除人は全員陰囊皮膚がんを発症しました。なぜがんになるのでしょうか？煙突を登り降りする際に石炭タール（有害物質を含む）を浴び、当時の衛生状態も悪く、体表面に蓄積したためです。これは完全に理にかなっています。

そこで人々は研究を始めました。1950～60年代のデータですが素晴らしい文献です。非常に興味深い。使用されたモデルの一つがマウスの耳の皮膚でした。マウスの小さな耳にこれらの発がん物質を塗布すると、確かに耳に皮膚がんが発生しました。

様々な構造活性相関や投与量の検討が行われ、ほとんどの発がん物質について、塗布量を減らしていくと最終的にはがんを発生させない用量が特定できました。用量反応関係です。

その後興味深い実験が行われました。発がん物質の非発癌性の低用量を耳に塗布し、耳を回転させたり引っかいたりする物理的刺激を加えると、全ての動物が耳がんを発症しました。しかし発がん物質の低用量を与えずに単に耳を引っかいて刺激しただけでは、がんは発生しませんでした。

つまり引っかき刺激は発がん物質効果の促進因子だったのです。同様に、エストロゲンは女性において既に生じている遺伝的イベントを促進します。形式的証明として、BRCA変異保有女性（乳がん遺伝子を有する女性）は生涯で90%の乳がん発症リスクを有します。

これらの女性が去勢された場合（推奨しているわけではありませんが）、エストロゲンが存在しないため乳がんリスクは最小限になります。遺伝的イベント［BRCA変異］を促進する因子がないからです。

なぜ長い説明をしたか？一つには興味深いからですが、二つ目に環境エストロゲンに話を戻すためです。一部の環境エストロゲンは単なる乳腺成長促進因子ではありません。一部はエストロゲン-DNA付加体を形成します。

一部のエストロゲンはDNAに付加体を形成し、誤った部位に指向されます。これらのエストロゲンはエストロゲン受容体に結合し核に移行し、転写活性部位に向かいます。カテコールエストロゲンであるためDNA変異を引き起こし得ます。DNAに結合するため、別のエストロゲンであるジエチルスチルベストロール（DES）が悪名高くなった理由を説明します。

ジエチルスチルベストロール（DES）は、腫瘍を促進したためではなく、DNA付加体を形成したため女性にがんを引き起こしました。真の発がん物質だったのです。非常に興味深い。

Anton Titov医学博士: プロゲステロンについてはどうですか？

Marc Lippman医学博士: 興味深い問題です。実に魅力的な経緯があります。一方で複雑さを、他方で単純さを教えてくれます。エストロゲンが促進因子である理由を完全に説明します。マウスの耳における発がん物質低用量が皮膚がんを引き起こすのと同じ理屈です。

特定の発がん物質に曝露された場合、アロマターゼ阻害薬やタモキシフェン様薬剤でエストロゲン促進作用を除去すれば、がんは発生しません。がんを促進していないからです。極めて重要な点を提起されています。興味深い点です。

昔、女性の更年期症状緩和のためにエストロゲン投与が試みられました。女性のエストロゲンが自然に減少する時期にプレマリンなどのエストロゲンを投与すると、素晴らしい効果がありました。女性は気分が良くなり、更年期症状が消失し、ほてりがなくなり、幸福で全てが順調でした。ただし全員が子宮内膜がんを発症しました。

確かに低悪性度で治療容易ながんでしたが、エストロゲン投与開始により子宮内膜がんリスクは天井知らずに上昇しました。子宮内膜の増殖を促進したためです。そこで賢明な人物が、エストロゲンにプロゲスチンを追加したらどうかと提案しました。

通常の月経周期では、月経周期前半の増殖期子宮内膜は、黄体期にプロゲスチンが作用することで非増殖性の分泌期内膜に変換され、その後消退して月経が起こることは周知の事実だからです。これで全てが順調に運びました。

そこで皆が言いました、ここには問題はないと。女性にエストロゲンを投与すれば気分が良くなる。さらにプロゲスチンを追加すれば、子宮内膜癌にはならない。完璧な理屈です。ただし、それは真実ではありません。子宮内膜癌にはなりませんが、さらに乳癌が増えるのです。

なぜなら、子宮とは異なり、プロゲスチンは正常な乳房の増殖を刺激するからです。ですから、閉経前の女性の乳房に細針生検を行い細胞分裂を測定すると、月経周期の黄体期に有糸分裂率が最も高くなります。上昇するのです。つまり、数十年前から、プロゲスチンが乳房を刺激する可能性が高いことは既知でした。

さらに、何年も前に行われた無作為化試験では、エストロゲン単独と比較して、エストロゲンとプロゲスチンを併用すると、マンモグラフィ上の増殖の徴候である乳房密度が上昇することが示されました。つまり、これは完全に予測可能だったのです。

その頃、ようやく誰かがWomen's Health Initiative試験に着手しました。閉経後女性8000人をプラセボ群に、別の8000人をエストロゲン＋プロゲスチン群に無作為割り付けしました。その研究の残念な結果は、5年間のエストロゲン＋プロゲスチン（いわゆるホルモン補充療法）投与後、乳癌発生率が倍増したことでした。

つまり、エストロゲンとプロゲスチンの併用は、乳癌リスクにとって極めて有害な薬剤なのです。興味深いことに、既に子宮摘出術を受けており、刺激すべき子宮が存在しないためプロゲスチンを投与する理由のない女性たちがいました。第二のWomen's Health Initiative試験が実施され、子宮摘出術を受けた女性をプレマリン（エストロゲン製剤）単独群と無治療群に無作為割り付けしました。

そして興味深く、また素晴らしいことに、その研究ではプレマリン単独では乳癌リスクの増加は見られませんでした。つまり、真のリスク要因はプロゲスチンなのです。プロゲスチンは乳癌促進にとって極めて有害な薬剤です。さらに、血管系と心疾患に対しても極めて有害です。基本的に、誰にも投すべきではない、これが私の考えです。