小児がんにおける精密医療：ゲノム検査が導く標的治療

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• 小児がんにおける精密医療
• 臨床例：先天性腫瘍
• ゲノム検査によるTRK変異の発見
• ラロトレクチニブによる標的治療
• 組織起源を超えて：新たながん分類
• 第二の症例：FLT3白血病とクイザルチニブ
• 小児腫瘍学の未来

小児がんにおける精密医療

精密医療は、小児がん治療に根本的な変革をもたらしています。このアプローチでは、患者一人ひとりの腫瘍に特有の遺伝子変異に基づいて、標的治療を選択します。シャイ・イスラエリ医学博士が指摘するように、治療方針はもはや腫瘍の組織型や発生臓器だけに依存しません。代わりに、腫瘍医は高度なゲノムシーケンシングを用いて、がんを駆動する分子メカニズムを特定します。この戦略は治療の流れを一変させ、最も難治性の症例にも治癒の可能性をもたらします。

臨床例：先天性腫瘍

シャイ・イスラエリ医学博士は、精密医療の威力を如実に示す臨床例を紹介します。彼のチームは、胸部に大きな先天性腫瘍を抱えて生まれた乳児を治療しました。生後4ヶ月で診断された腫瘍は、小さなアメリカンフットボールほどの大きさで、手術不能と判断されました。標準的な化学療法を試みましたが、まったく効果がなく、腫瘍はさらに増大。イスラエリ博士は、化学療法が無力で腫瘍が進行を続ける中、患者と家族が絶望的な状況に置かれたと振り返ります。

ゲノム検査によるTRK変異の発見

治療抵抗性のがんに対し、医療チームは腫瘍の包括的なゲノム検査を実施。この判断が転機となりました。シーケンシングの結果、NTRK（通称「TRK」）遺伝子に特定の変異が認められました。イスラエリ博士はこの変異を即座に認識しました。というのも、彼は最近、まったく同じTRK変異を持つ極めて稀な白血病の症例報告を読んでいたからです。その報告では、研究者がヒト白血病をマウスに移植し、実験段階のTRK阻害薬で治癒に成功していました。イスラエリ博士がオンラインで調査すると、このTRK阻害薬（後のラロトレクチニブ）が臨床試験段階にあることを発見しました。

ラロトレクチニブによる標的治療

TRK変異の発見が新たな治療の扉を開きました。患者はドイツで実施中の臨床試験に登録され、標的薬であるラロトレクチニブの投与を受けました。結果は驚異的でした。経口シロップとして投与された薬剤は、2週間以内に効果を示し始め、巨大な腫瘍の90%が消失。数ヶ月後には腫瘍はほぼ完全に消え、残存部分も安全に切除可能なサイズまで縮小しました。この症例は、遺伝子を標的とした「魔法の弾丸」が、従来の化学療法では成し得なかった成果をもたらすことを示しています。

組織起源を超えて：新たながん分類

この症例は、腫瘍学におけるパラダイムシフトを象徴しています。イスラエリ博士は、腫瘍を白血病、肉腫、癌腫といった組織型だけで分類する時代は終わったと強調します。現在では、がんの増殖を駆動する特定の遺伝子異常に基づいた分類が進んでいます。TRK変異は稀ですが、脳腫瘍、腎がん、軟部肉腫など多様ながん種で確認されています。こうした変異は「標的化可能」（阻害薬が存在する）であるため、すべての小児がん患者でゲノム検査を行い、これらの変異を見つけることが不可欠です。このアプローチにより、患者は最も精密で効果的な治療を受けられるようになります。

第二の症例：FLT3白血病とクイザルチニブ

イスラエリ博士は、精密医療の成功例として、急性骨髄性白血病（AML）の症例も紹介します。あらゆる標準的化学療法に反応しなかった患者に対し、白血病細胞のゲノム解析を実施。その結果、FLT3と呼ばれるシグナル分子の活性化変異が明らかになり、これががんの浸潤性と治療抵抗性の原因となっていました。患者は高用量のFLT3阻害薬クイザルチニブによる治療を受け、白血病は寛解。現在は治癒に至っています。この症例も、がんの根本的な遺伝的要因を特定し標的化することで、従来治療が無効な場合でも成功を収め得ることを示しています。

小児腫瘍学の未来

精密医療の時代は、小児腫瘍学にとって非常にエキサイティングな段階にあります。イスラエリ博士は、あらゆる小児がん患者で多様な遺伝子異常を検査することが標準的になるだろうと確信しています。これらの標的治療が副作用のない万能薬ではないと釘を刺しつつも、画期的な進歩であることは間違いないと述べます。「魔法の弾丸」が増えていくことで、より多くの難治性がんの患者が効果的な治療選択肢を得られるようになります。イスラエリ博士は楽観的な見通しを示し、あらゆる小児がんが治癒可能になる時代が、現在医師として歩み始めた世代のうちに訪れると確信していると結びます。

完全な記録

アントン・チトフ医学博士： 精密医療とは、個々の腫瘍変異に基づいて標的治療を選択することを意味します。治療方針は、もはや腫瘍の組織型や発生臓器だけでは決まりません。

一流の小児がん専門家が、印象的な患者事例を共有します。腫瘍のゲノムシーケンシングが、いかにがん治療の経過を変え、治癒をもたらし得るかを示す症例です。

イスラエリ教授、小児がん患者の臨床例についてお話しいただけますか？小児がん、とりわけ小児白血病に関する私たちの議論を具体化するような事例を。

シャイ・イスラエリ医学博士： 白血病ではない例ですが、非常に感動的な小児がん治療の事例をご紹介しましょう。私たちもこの症例に大いに興奮しました。

この症例は、さまざまな腫瘍タイプにわたる精密医療の重要性を如実に物語っています。当院では精密医療に基づく小児がん治療を実施しており、白血病部門に限らず、あらゆる種類のがんを扱っています。

私たちが診たのは、先天性腫瘍の乳児です。生まれつき腫瘍を抱えていましたが、診断されたのは生後4ヶ月のとき。胸部には小さなアメリカンフットボールほどの腫瘍がありました。

腫瘍の種類はさておき、手術不能と判断されました。化学療法を試みましたが、効果がなく腫瘍は成長を続けました。

そこで腫瘍のゲノム検査を実施することにしました。その結果、がんゲノムにTRK（「トレック」）遺伝子の異常を発見したのです。

この異常を確認したとき、私は非常に興奮しました。数ヶ月前、他施設から報告された極めて稀な白血病の症例を目にしていたからです。そこにはまったく同一のTRK遺伝子異常が認められました。

当時、この異常に対する治療薬は存在しませんでした。しかし腫瘍医は白血病をマウスに移植し、実験的なTRK阻害薬で治療することで治癒に成功していました。

そしてご存知の通り、私は“ドクターグーグル”も活用する医師です（笑）。オンラインで調べると、このTRK阻害薬が臨床試験段階にあることを知りました。

話を患者に戻しましょう。肋骨に付着した大きな腫瘍を抱えていました。私たちはドイツ・ハイデルベルクで実施中の臨床試験に参加し、新しいTRK阻害薬［ラロトレクチニブ］による治療を開始しました。現在は当地でも試験が始まっています。

腫瘍は完全に消失しました！TRK阻害薬は経口シロップで投与されます。投与開始から2週間以内に腫瘍の90%が消失し、数ヶ月後にはほぼ消え去りました。残存部分も切除可能なサイズまで縮小しています。

なぜ固形腫瘍の例を話すのか？とお思いでしょう。白血病の症例を求められていたのに、ですよね？

アントン・チトフ医学博士： お見通しです（笑）。

シャイ・イスラエリ医学博士： 実は、このTRK阻害薬の存在を、白血病の症例を通じて知ったからです。これこそが、現代の精密医療の特徴なのです。

TRK遺伝子変異は腫瘍全体で見ると稀ですが、特定の腫瘍タイプに限定されるものではありません。極めて稀な白血病特有の異常でもないのです。

この変異は脳腫瘍や腎がんなど、多様ながん種で確認されています。こうした遺伝子異常は、がんの一部にしか見られません。

しかしこの例は、あらゆる小児がん患者で一般的な遺伝子異常を検査することがいかに重要かを物語っています。標的治療が可能な遺伝子異常が見つかるかもしれないからです。

そして、他の治療ではなく、標的薬を使用すべきです。これが我们来年度に実施予定のことで、現代の精密医療の一例です。

アントン・チトフ医学博士： 腫瘍の分類は、組織型（白血病、肉腫、癌腫、脳腫瘍など）だけに基づくものではなくなりました。

現在では、がんを引き起こす遺伝子異常に基づいて分類されるようになっています。これがその好例です。

標的治療の別の例をご紹介しましょう。急性骨髄性白血病の患者で、あらゆる治療に反応しなかった症例です。

シャイ・イスラエリ医学博士： AMLでFLT3と呼ばれるシグナル分子の活性化変異を発見しました。この患者も高用量のFLT3阻害薬［クイザルチニブ］により白血病が寛解し、現在は治癒しています。

私たちは、非常にエキサイティングな精密医療の時代を生きていると確信しています。今、いくつかの「魔法の弾丸」を手にしているのです。

アントン・チトフ医学博士： これらは標的的、精密な治療薬です。魔法というわけではなく、副作用などの課題も多くあります。

過度な期待を抱かせないことが重要ですが、あらゆる小児がんが治癒可能になる時代が、まさに今キャリアを始めた医師の生きているうちに来ると確信しています。