本総説では、コレステロール低下薬であるスタチンが、乳がん治療において果たしうる役割について考察する。実験研究および臨床研究の広範な知見に基づくと、スタチンは乳がん細胞の増殖を抑制し、特にエストロゲン受容体陽性乳がんにおいて再発リスクを有意に低下させる可能性がある。この効果は、単なるコレステロール低下を超え、がん細胞の代謝阻害やホルモン療法耐性への拮抗など、複数の生物学的経路を介して発揮されると考えられている。現在、乳がん治療を目的としたスタチンの有効性を検証する30件の臨床試験が進行中であり、腫瘍学における新たな研究領域として注目を集めている。

コレステロール薬は乳がん治療薬となりうるか？ スタチンの科学的背景の探求

目次

• はじめに：乳がんの現状
• スタチンががんに対してどのように働くか
• スタチンと乳がん予防
• スタチンと乳がん再発リスク
• スタチンとホルモン療法の相互作用
• 最も恩恵を受ける可能性のある患者の特定
• 現在および将来の臨床研究
• 主要な知見と今後の方向性
• 情報源

はじめに：乳がんの現状

乳がんは世界中の女性に影響を与える最も一般的ながんであり、女性に診断される全がん症例の25％以上を占める。その世界的な負荷は大きく、発生率は東アフリカの女性10万人あたり19.3例から、西ヨーロッパでは89.7例と地域によって大きく異なる。乳がんは全がんによる死亡原因の第5位、特に女性では第2位となっており、深刻な健康問題である。

乳がん発生率の上昇と並行して、過体重および肥満の有病率も世界的に急増している。この関連は重要であり、過体重はメタボリックシンドロームと結びつき、乳がんを含む多くの疾患のリスクを高める。過体重や肥満は乳がんの発生率に影響を与えるだけでなく、診断後の予後も悪化させる。過体重や肥満に伴いやすい高コレステロール血症（高コレステロール）は、コレステロール代謝と乳がんの進行との間に密接な関連をもたらし、現在活発に研究が進められている。

スタチンががんに対してどのように働くか

スタチンは、HMG-CoA還元酵素（HMGCR）と呼ばれる重要な酵素を阻害することで作用する。この酵素はメバロン酸経路における律速段階を担っており、コレステロールだけでなく、細胞機能に不可欠なステロイドホルモンや非ステロール性イソプレノイドの生成にも関与している。スタチンがこの経路を遮断することで、抗がん作用をもたらす一連の効果が生じる。

がん細胞は、新しい細胞膜を迅速に産生する必要があるため、特にコレステロール需要が高い。正常細胞ではコレステロール産生が厳密に調節されているが、がん細胞ではこの調節機構が失われることが多い。研究により、HMGCRが「代謝性がん遺伝子」のように振る舞い、その異常な活性化ががん化を促進しうることが示されている。腫瘍組織では正常組織に比べてHMGCR活性が高く、コレステロール産生を制御する通常のフィードバック機構に対して耐性となる傾向がある。

メバロン酸経路は、p53遺伝子に変異を持つ腫瘍で特に重要と考えられている。p53はその腫瘍抑制活性から「ゲノムの守護者」と呼ばれることが多い。実験モデルでは、p53変異を持つ乳がん細胞は、シンバスタチン（スタチンの一種）の添加により、無秩序で浸潤的な増殖パターンが抑制されることが確認された。スタチン治療は腫瘍増殖を減少させ、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘導し、より正常な細胞構造を回復させた。これらの効果は、メバロン酸経路の産物を再添加すると打ち消された。

コレステロール産生に加えて、スタチンはゲラニルゲラニル二リン酸（GGPP）やファルネシル二リン酸（FPP）といった重要なイソプレノイドの生成も阻害する。これらの化合物は、Ras、Rac、Rhoなどのがん促進タンパク質の正常な機能に不可欠である。これらの経路を撹乱することで、スタチンはがんの増殖、移動、および血管新生（腫瘍を養う新しい血管の形成）を妨げる可能性がある。

スタチンと乳がん予防

研究者らは、スタチンが乳がんリスクを減少させるかどうかを広範に調査してきた。肥満（しばしば高コレステロールを伴う）と乳がんリスク増加との確立された関係を考慮すると、生物学的関連性は妥当と思われる。しかし、疫学的証拠は一致した結果を示していない。

大規模前向き看護師健康調査では、特定のスタチン種類や組織学的がんサブタイプに関わらず、スタチン使用と浸潤性乳がんリスクとの間に関連は認められなかった。著名なメタ分析も同様に保護効果を認めていない。これはスタチンに予防的潜在性が全くないことを意味するわけではない。コレステロール代謝に特に依存する特定の乳がんサブタイプを予防する可能性はあるが、現在の研究はそのようなサブタイプ特異的効果を検出するように設計されていない。

将来の研究では、高リスク女性における一次予防試験でのスタチン効果を探求し、スタチンが正常乳腺上皮細胞や間質細胞にどのように影響するかを調査すべきである。これは乳がん予防におけるスタチンの潜在的な役割を理解する上で重要であろう。

スタチンと乳がん再発リスク

乳がんにおけるスタチンの最も説得力のある証拠は、生存者における再発リスクの研究から得られている。米国だけでも270万人以上の乳がん生存者がおり、忍容性が良く安価な予防的治療法の発見は重要な公衆衛生上の課題である。

複数の観察研究が、診断後のスタチン使用が再発リスクの減少と関連することを示唆している：

• Kwan et al. (2008): 再発33％減少（ハザード比 = 0.67, 95% 信頼区間: 0.39-1.13）
• Ahern et al. (2011): 18,769人のデンマーク人生存者において再発27％減少（ハザード比 = 0.73, 95% 信頼区間: 0.60-0.89）
• Chae et al. (2011): 再発60％減少（ハザード比 = 0.40, 95% 信頼区間: 0.24-0.67）
• Murtola et al. (2014): 再発46％減少（ハザード比 = 0.54, 95% 信頼区間: 0.44-0.67）
• Smith et al. (2017): 再発19％減少（ハザード比 = 0.81, 95% 信頼区間: 0.68-0.96）

メタ分析を通じて統合すると、これらの研究はスタチン使用が乳がん再発リスクのおおよそ36％減少と関連することを示している（要約相対リスク 0.64, 95% 信頼区間: 0.53-0.79）。追加のメタ分析は、スタチン使用がより低い乳がん特異的死亡率（特に親油性スタチンで）および減少した全死亡リスク（親油性および親水性スタチンの両方で）と関連することを示している。

スタチンとホルモン療法の相互作用

この相互作用は、症例の大多数を占めるエストロゲン受容体陽性乳がんで特に重要である。アロマターゼ阻害薬（AIs）は、ホルモン感受性乳がんの閉経後女性に対する標準的な治療法であり、副作用としてしばしば高コレステロール血症を引き起こす。これは問題である。コレステロールは27-ヒドロキシコレステロール（27HC）に変換されうるからだ。27HCはエストロゲンのように作用し、AIsの意図された効果に対抗する可能性がある。

研究により、スタチン療法がLDLコレステロールおよび27HCレベルを両方減少させることが実証されている。大規模なBreast International Group（BIG）1-98研究内で、研究者らは補助内分泌療法中のコレステロール低下薬の開始がいくつかの重要な転帰を改善することを発見した：

• 無病生存率19％改善（ハザード比 = 0.79, 95% 信頼区間: 0.66-0.95）
• 乳がん-free interval 24％改善（ハザード比 = 0.76, 95% 信頼区間: 0.60-0.97）
• 遠隔再発-free interval 26％改善（ハザード比 = 0.74, 95% 信頼区間: 0.56-0.97）

これらの有益な効果はアロマターゼ阻害薬およびタモキシフェンの両方で確認されており、内分泌療法中のコレステロール管理が、特定のホルモン治療アプローチに関わらず、重要な臨床的利点を提供することを示唆している。

最も恩恵を受ける可能性のある患者の特定

全ての乳がん患者がスタチン療法から同等に恩恵を受けるわけではない。研究者らは、どの腫瘍がスタチン治療に最もよく反応するかを予測できるバイオマーカーを特定するために積極的に取り組んでいる。最も有望なバイオマーカーは、スタチンの直接標的であるHMGCRと思われる。

第II相臨床試験では、高用量アトルバスタチン（1日80mg）による2週間の術前治療が、HMGCR発現の高い原発腫瘍で特異的に腫瘍増殖を減少させることで、測定可能な生物学的活性を示した。これはHMGCRレベルを測定することが、スタチン療法から恩恵を受ける可能性が最も高い患者を特定するのに役立つ可能性を示唆している。

その他の潜在的な予測バイオマーカーには以下が含まれる：

• p53変異状態
• メバロン酸経路遺伝子の発現
• YAP/TAZ転写調節因子
• CYP27A1発現（27HCを産生する酵素）

研究により、高腫瘍CYP27A1発現（およびおそらく高27HCレベル）を持つ高齢女性は予後が悪いことが示されており、これはコレステロール低下戦略から恩恵を受けうる患者を特定するための別の重要なマーカーである可能性を示唆している。

現在および将来の臨床研究

乳がん治療におけるスタチンを支持する証拠は十分に説得力があり、現在多数の臨床試験が進行中である。本総説の出版時点で、30件の乳がん/スタチン試験が全球臨床試験登録サイトclinicaltrials.govに掲載されていた。

2016年10月には、転移性乳がんにおけるスタチンを特異的に検討する最初の試験が開始された（ClinicalTrials.gov識別子: NCT02958852）。この試験は特に重要である。HMGCR発現がスタチン治療に反応する腫瘍を特定できるかどうかをテストするように設計されているからだ。これは個別化医療アプローチに向けた重要な一歩である。

追加研究は、乳がんのスタチン治療感受性に関連する転写プロファイルを探求しており、治療反応を予測する遺伝子シグネチャーを発見するのに役立つ可能性がある。最終目標は、治療決定を導き、スタチン療法が恩恵を受ける可能性が最も高い患者に向けられることを保証する包括的なバイオマーカーパネルを開発することである。

主要な知見と今後の方向性

実験研究、疫学研究、および臨床試験からの蓄積された証拠は、スタチンが従来のコレステロール低下効果を超えて乳がん治療において重要な役割を果たしうることを示唆している。機序は多面的であり、コレステロール代謝の撹乱、タンパク質プレニル化への干渉、エストロゲン様コレステロール代謝産物の減少、および内分泌療法耐性の潜在的な逆転を含む。

最も一貫したエビデンスは、スタチンが早期乳がんの再発リスクを低減する可能性を支持しており、観察研究ではスタチン使用者において再発リスクが約36％減少することが示されている。内分泌療法との相互作用は特に有望であり、ホルモン治療中のコレステロール管理は臨床転帰を著しく改善する。

次の重要なステップには、補助的乳がん治療におけるスタチンの試験を特に目的として設計された無作為化比較試験の実施が含まれ、予測バイオマーカーを試験デザインに組み込むことへの注意深い配慮が必要である。バイオマーカー発見を目的とした進行中のトランスレーショナル研究は、どの乳がん患者がスタチン療法から最も利益を得る可能性が高いかを特定するのに役立ち、より個別化された治療アプローチへと進展させる。

患者にとって、この研究は腫瘍チームとコレステロール管理について議論する重要性を強調しており、特に内分泌療法を受けている場合には重要である。スタチンはまだ乳がんの標準的な補助治療ではないが、増加するエビデンスは、将来包括的な乳がん治療の重要な一部となる可能性を示唆している。

出典情報

原論文タイトル: Statins: a role in breast cancer therapy? (Review)
著者: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
掲載誌: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806

この患者向け記事は、原論文のピアレビュー済み研究に基づいています。重要な知見、データポイント、結論をすべて維持しながら、教育を受けた患者と介護者にとって理解しやすい情報を提供しています。