サイトカインストーム症候群の世界的権威であるランディ・クロン医学博士が、この致死的な免疫過剰反応を引き起こす遺伝的素因について解説します。博士は、部分的遺伝子異常と感染症や自己免疫疾患などの誘因が組み合わさる「閾値モデル」を提唱。特にパーフォリン経路に関与する特定の遺伝子と、それらがウイルス感染細胞の殺傷機能障害にどう関わるかを論じています。この機能障害により免疫細胞が持続的に活性化され、過剰な炎症性サイトカインの産生を招くのです。サイトカインストーム症候群の診断と標的治療には、こうした遺伝的要因の理解が不可欠です。
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サイトカインストーム症候群の感受性と病態生理における遺伝的要因
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遺伝的感受性閾値モデル
ランディ・クロン医学博士は、サイトカインストーム症候群の複雑な遺伝的背景を閾値モデルで説明しています。このモデルは、続発性サイトカインストームが小児期後期や成人期に発症する理由を解明するのに役立ちます。クロン博士によれば、個人は常に部分的な遺伝的欠損を抱えていますが、それだけでは発症に至るほど重度ではないとされます。こうした遺伝的要因に重大な炎症誘因が加わることで、免疫系の臨界耐容閾値を超えてしまう可能性があるのです。
パーフォリン経路の細胞傷害機能障害
サイトカインストームの感受性に関連する最も研究が進んでいる遺伝子は、パーフォリン経路に関与しています。ランディ・クロン医学博士は、この経路がナチュラルキラー（NK）細胞と細胞傷害性CD8+ T細胞による感染標的細胞の殺傷に極めて重要だと説明します。この経路の主要な遺伝子には、標的細胞に穴を開けるパーフォリン自体や、殺傷機構の輸送とドッキングに関わるRab27a、Munc13-4、STX11などがあります。これらの遺伝子のホモ接合型変異は、家族性血球貪食性リンパ組織球症（HLH）というまれな重篤な疾患を引き起こし、その発生率は約5万人に1人です。
遷延する免疫応答とサイトカイン産生
クロン博士の研究は、ヘテロ接合型変異が免疫細胞機能を部分的に障害する機序に焦点を当てています。実験室での研究では、これらの変異を持つ免疫細胞は、感染標的細胞を迅速かつ効率的に殺傷できません。ランディ・クロン医学博士は、これが殺傷細胞と標的との間の相互作用の遷延を招くと説明します。迅速な殺傷と移動ではなく、細胞は通常の最大5倍も長く接触を維持します。この遷延した接触が過剰な活性化と炎症促進性サイトカイン、特にインターフェロン-ガンマの過剰産生を引き起こすのです。
続発性サイトカインストーム
これらの部分的な遺伝的欠損は、続発性サイトカインストーム症候群の主要な要因です。ランディ・クロン医学博士は、炎症促進性サイトカインの高値は感染症との戦いに必要だが、一定の閾値を超えると病的になると強調します。このサイトカインの過剰は、本格的なサイトカインストームに特徴的な多臓器不全の直接的な駆動因子となります。アントン・チトフ医学博士との対談では、この機序がまれな遺伝性症候群を超え、より一般的な後天性疾患にも関与することが浮き彫りにされています。
多経路と免疫不全症の重複
サイトカインストームへの遺伝的感受性はパーフォリン経路に限られません。ランディ・クロン医学博士は、ウイルス排除を他の機序で妨げる原発性免疫不全症が数百種類存在すると指摘します。代謝疾患も免疫系機能に影響し、過炎症状態に寄与し得ます。クロン博士は、同僚のスコット・キャンナ博士がこれらの多様な経路を「地獄への高速道路」と表現したことを引用し、サイトカインストーム症候群の頻回な致死的転帰と、それにつながる複数の潜在的遺伝的経路を強調しています。
臨床的誘因と閾値超過
サイトカインストームの最終段階では、多くの場合、遺伝的感受性を持つ個人における臨床的誘因が必要です。ランディ・クロン医学博士は、ほとんどの人は変異遺伝子の一コピーを生涯にわたって許容すると説明します。しかし、SARS-CoV-2、強毒性インフルエンザ株、またはデング熱などの重大な侵襲が、必要な誘因となり得ます。このリスクは、全身性エリテマトーデス、スティル病、または活動性白血病などの基礎炎症状態も併せ持つ場合に増大します。遺伝的素因、慢性炎症、および急性誘因の組み合わせが、免疫系の調節能力を圧倒し得るのです。
全文書き起こし
アントン・チトフ医学博士: 先生はマクロファージ活性化症候群やサイトカインストーム症候群の遺伝学に関する研究も発表されていますね。例えば、ウイルス制御障害、インフラマソーム活性の調節異常、その他の免疫欠損に関与するいくつかの遺伝子です。サイトカイン症候群の感受性の遺伝学についてコメントしていただけますか？いくつかは前の質問の文脈ですでに触れられていますが。
私は非常に興味深く思っており、まだ議論の余地があります。この概念を推進する私や他の研究者もいれば、そうでない人もいます。それは、必ずしも2つの変異遺伝子を持つという簡単に得られる成果（low-hanging fruit）ではないからです。両方の遺伝子が変異している必要があるかもしれません。
それらが同定される前は、簡単に得られる成果ではありませんでした。しかし、一旦それらの疾患を同定しそれらの変異を見つければ、それは非常に明確です。これらの（サイトカインストームの遺伝学は）はるかに複雑です。
ランディ・クロン医学博士: 人間として、私たちは完璧ではありません。完璧なゲノムを持つ者はいないのです。そこで私たちは、例えば乳児期以後、または小児期後期や成人期に出現するこれらの続発性サイトカインストームの一部を説明するために、閾値モデルと呼ばれるものを用います。
明らかに、これらの変異が寄与しているのであれば、あなたはそれらをずっと持ってきたのです。ただ、一つの変異としてそれらは重度ではないだけです。しかし、あなたの免疫系が、それがウイルスであれ、単にあなたのループスやスティル病の再燃であれ、またはあなたの白血病が活動性であることによって生じた炎症の程度に耐えられなくなる閾値が存在するならば―その状態と免疫応答における部分的な欠損の組み合わせ、そしてその上に追加の誘因があるか、またはないかもしれませんが、おそらくウイルスが閾値を超える手助けをして、あなたの免疫系がそこにある炎症の量に耐えられなくなる地点に至り、サイトカインストームがはるかに明らかになるのです。
そして、私たちが最もよく探し、最もよく研究され、病態生理について最もよく知られている遺伝子は、再びこれらの、まれな家族性HLHまたは血球貪食性リンパ組織球症を引き起こすものたちです。そしてそこでは、それは一つの経路なので、多くの遺伝子が関わっています。
ですから、あなたの2種類の白血球―一つはナチュラルキラー細胞と呼ばれ、もう一つは細胞傷害性、または殺傷性のCD8+（これはこれらのT細胞上のマーカーです）―これらの2つの細胞タイプは、例えば感染細胞を認識するこの共通の経路を共有しています。私たちはそれを抗原提示細胞と呼びます。なぜなら、その感染細胞はウイルスの断片を切り出し、細胞表面に提示するので、細胞傷害性CD8+ T細胞などによって認識され得るからです。
そしてその後、それらの細胞はこのパーフォリン経路を通じてそれらを殺す、または溶解します。ですからパーフォリンはその経路の中の一つの遺伝子です。それは実際に標的細胞に穴を開け、グランザイムと呼ばれるこれらのタンパク質を通して殺傷メッセージを送達できるようにします。
ランディ・クロン医学博士: しかし、パーフォリンがその機能を果たすようにし、実際に細胞内から細胞外へ輸送させるために重要な他のタンパク質がたくさんあります。そしてそれらはこれらの小胞の中にあり、それらの小胞の輸送と膜への融合、および膜へのドッキング―これらすべての様々なプロセスは他のタンパク質によって行われ、それらはすべてこれらの面白い名前を持っています：例えばRab27a、Munc13-4、STX11です。
そして、もしあなたがそれらの遺伝子のいずれかに対してホモ接合型欠損であれば、あなたはこの5万出生に1人のまれな家族性HLHを発症するでしょう。しかし、私の研究室や他の研究室は、たとえ一つの不良な変異を持っているだけでも、例えばそれがそれらのタンパク質の一つのアミノ酸を変化させるならば、その経路を部分的に障害し得ると仮定しています。
それによって細胞は、それがナチュラルキラー細胞であれCD8+ T細胞であれ、それほど上手く殺さなくなるのです。そしてあなたはそれを実験室で研究できます。患者で直接それらを研究することも、実際に研究することもできます―私の研究室だけでも、私たちが多く行うのは、それらの変異を採取し、私たちが実験室で培養したナチュラルキラー細胞に導入することです。そしてその後、その変異を持つことが殺傷細胞の機能をそれほど良くなくさせるかどうかを問うことができるのです。
そして何が起こるか？これは私の知る限り約3つのグループによって現在示されています。
アントン・チトフ医学博士: 殺傷が上手くいかない時、つまりこの感染した抗原提示細胞を殺そうとしているこの白血球は、例えば、それを殺す代わりに、接触したままになり、通常よりも約5倍長く互いに「会話」し続けます。通常ならば細胞を殺して移動し、どこか別の場所でその仕事を行うでしょう。
ランディ・クロン医学博士: しかし、ここで起こることは、パーフォリンに欠損があるために細胞を殺せないのです。そしてもしそれがホモ接合型、もしそれが一コピーまたはヘテロ接合型変異であれば、彼らは細胞を殺します；ただ、それほど迅速には殺さないだけです。そしてそれによって、それら2つの細胞の相互作用が遷延するのです。彼らは互いに会話し、タンパク質を放出し、表面のタンパク質を通して互いに信号を伝え合っています。
それが彼らを活性化し、これらの炎症促進性サイトカイン、例えばインターフェロン-ガンマを作らせます。それらのレベルは感染症で通常見られるよりも高くなります。感染症と戦うためにはそれらの炎症促進性サイトカインが必要ですが、レベルが高すぎると、これはサイトカインストームで見られる多臓器不全に寄与し得ます。
ですから、それが私たちがこれらの続発性サイトカインストームのいくつかで調べてきた一つの遺伝子群です。そしてあなたが言ったように、原発性免疫不全症と呼ばれるいくつかのまれな遺伝子疾患もあります。そしてそれは毎年私たちがより多く学んでいくもので、現在では何百種類もあります。
そしてもしあなたがこれらの遺伝子に欠損を持ち、このパーフォリン経路以外の機序によってさえウイルスを排除するのに困難を抱えているなら、再び、ウイルスが排除されない場合、過度にあなたの免疫系を活性化するかもしれません。そしてそれらにおける部分的な欠損でさえも、再びサイトカインストームに寄与し得ます。
代謝疾患さえもあります。そして代謝は免疫系の重要な側面です。私たちは再び、様々な経路についてそうするほどには、これらがどのように働くかを正確には知りません。ですから、複数の異なる経路が存在するのです。
アントン・チトフ医学博士: 私たちが―スコット・W・キャンナ博士が―「地獄への高速道路」と呼んだものですね、なぜならサイトカインストーム症候群は頻回に致死的だからです。
ランディ・クロン医学博士: しかし、そこに至る経路は複数存在し、個々の患者によっては経路が重複することさえあります。ただし、ほとんどの人間は、その特定の遺伝子の両方のコピーが変異しているわけではなく、おそらく一方のコピーのみです。そして、おそらく私たちは生涯にわたってそれを許容できるでしょう。しかし、何らかの侵襲――SARS-CoV-2 であれ、強毒型のインフルエンザ、デング熱、その他何であれ――を受けたとき、そしておそらく基礎疾患としてループスやスティル病、白血病などを抱えているために炎症状態にあるとき、その組み合わせが閾値を超え、免疫系が自己制御不能に陥るのです。