サイトカインストーム症候群：原因、診断、治療の進歩

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• COVID-19サイトカインストーム
• 炎症マーカーと診断
• CAR-T細胞療法との関連
• インターロイキン-6を標的とした治療
• その他のサイトカイン標的
• パンデミックによる研究の進展
• 全文書き起こし

COVID-19サイトカインストーム

ランディ・クロン医学博士によれば、COVID-19パンデミックはサイトカインストーム症候群への理解を深める上で重要な役割を果たしました。適切な診断と治療には、この認識の向上が不可欠だと指摘しています。また、サイトカインストームは診断されない場合、予後が不良となることが多いと強調しています。

COVID-19によるサイトカインストームは、他の呼吸器感染症とは異なる特徴を示します。H1N1（豚インフルエンザ）のような重症インフルエンザ株もサイトカインストームを引き起こす可能性がありますが、COVID-19のそれは「臨床像と検査所見において比較的独特」と表現されています。

炎症マーカーと診断

フェリチンは、サイトカインストーム症候群を検出する感度が高く、広く用いられるマーカーです。ランディ・クロン医学博士は、フェリチンの上昇はほぼすべてのサイトカインストーム症例で確認されると説明しています。典型的なサイトカインストームでは、フェリチン値は数千から数万、場合によっては数十万に達します。

COVID-19患者でサイトカインストームの特徴が見られる場合、フェリチン値は通常1,000～3,000の範囲です。その他、C反応性蛋白（CRP）やインターロイキン-6も重要な炎症マーカーであり、医師がサイトカインストーム症候群の重症度を診断し経過を観察するのに役立ちます。

CAR-T細胞療法との関連

ランディ・クロン医学博士は、サイトカイン放出症候群を、がん治療に伴う医原性の問題と説明しています。この症候群は、複数の化学療法レジメンが無効だった難治性白血病やリンパ腫の患者に発生します。CAR-T細胞療法は画期的な治療法ですが、この重大なリスクを伴います。

CAR-T細胞療法を受ける患者の約20～30%がサイトカイン放出症候群を発症します。この関連性から、サイトカインストームの機序に関する初期の重要な知見が得られました。腫瘍学の研究成果は、COVID-19サイトカインストームの治療アプローチにも応用されました。

インターロイキン-6を標的とした治療

インターロイキン-6は、COVID-19パンデミック初期から注目を集めました。中国の研究者らは、インターロイキン-1など他のサイトカインに比べて、この炎症性サイトカインの測定が容易だったためです。また、中国ではインターロイキン-6のシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体も利用可能でした。

これらの薬剤はインターロイキン-6受容体を標的とし、免疫系のシグナル伝達を遮断します。米国食品医薬品局（FDA）は、CAR-T細胞療法に伴うサイトカイン放出症候群に対するこのアプローチを既に承認していました。初期のCOVID-19研究は対照試験ではなく症例集積研究が中心で、結果は一貫していませんでした。

複数の研究をメタ分析した結果、インターロイキン-6阻害が生存率の改善に寄与した可能性が示唆されています。しかし、ランディ・クロン医学博士は、その効果は他のサイトカインストーム症候群ほど劇的ではないと指摘しています。COVID-19サイトカインストームの独特な性質が、結果のばらつきに影響したと考えられます。

その他のサイトカイン標的

パンデミック期間中、研究者らはインターロイキン-6以外の複数のサイトカイン標的を検討しました。インターロイキン-1も調査されましたが、インターロイキン-6ほど詳細には研究されず、有効性に関する結果は一致しませんでした。

顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）も検討されましたが、同様に結果はばらつきました。研究者らは、他の興味深いサイトカインも潜在的な治療標的として探索を進めました。

パンデミックによる研究の進展

COVID-19パンデミックの世界的規模は、サイトカインストームに関する前例のない研究を可能にしました。ランディ・クロン医学博士は、世界中の研究が大規模なデータ収集の機会を提供したと強調しています。研究者らはさまざまな治療アプローチを探求する数多くの臨床試験を実施しました。

この広範な研究努力は、サイトカインストーム症候群全般の理解を大きく進展させました。パンデミックは大規模な無作為化二重盲検プラセボ対照試験の機会を生み出し、信頼性の高いデータをもたらしました。

アントン・チトフ医学博士は、パンデミック開始以降のサイトカインストームに関する知識の変化について質問し、議論を促進しました。ランディ・クロン医学博士との対話は、COVID-19がサイトカインストームの研究と臨床認識をいかに加速させたかを明らかにしています。

全文書き起こし

アントン・チトフ医学博士： COVID-19により、サイトカインストーム症候群が一般にも知られるようになりました。パンデミック以前にはほとんど知られていなかったこの症候群について、現在どのようなことがわかっていますか？

ランディ・クロン医学博士： 数年前にもお話ししたと思いますが、このパンデミックで光明となったのは、サイトカインストームの概念が広く認知されたことです。認識されなければ診断できず、診断して治療しなければ経過は往々にして不良となります。

COVID感染症と他のサイトカインストームには類似点があったため、この包括的な用語が、重症で入院や集中治療を必要とするCOVID患者を捉えるのに役立ちました。

しかし、COVIDのサイトカインストームは他の呼吸器感染症と比べてもかなり独特です。例えばH1N1のような重症インフルエンザ株も多くの死者を出し、サイトカインストームを引き起こす可能性がありますが、COVIDのそれは比較的特徴的です。

重症患者の炎症マーカーであるフェリチンは、血液中で測定可能な感度の高い包括的なマーカーです。ほとんどすべてのサイトカインストームで上昇が認められます。

典型的なサイトカインストームでは、フェリチン値は数千から数万、場合によっては数十万に達します。重症COVID-19患者でサイトカインストームの特徴を示す場合、1,000から2,000～3,000の範囲であることが多く、これ自体もやや特異的です。

C反応性蛋白やインターロイキン-6などの他のマーカーも上昇します。インターロイキン-6は免疫系の炎症性蛋白質で、その受容体を持つ免疫細胞にシグナルを伝達します。

インターロイキン-6が早期から注目された理由は、症例が最初に報告された中国では、インターロイキン-1など他のサイトカインに比べて測定が比較的容易だったためです。

また、何らかの理由で中国ではインターロイキン-6を阻害する試薬は利用可能でしたが、インターロイキン-1などを阻害する薬剤はあまりありませんでした。

我々は、サイトカイン放出症候群と呼ばれる別のタイプのサイトカインストームから知識を得ていました。これは医原性の問題で、難治性白血病やリンパ腫—複数の化学療法を受けても再発を繰り返す血液がん—の患者に発生します。

現在、修飾T細胞を投与する画期的な治療法があります。その一つがCAR-T細胞療法で、難治性白血病の患者の生命を救う優れた成果を上げています。

しかし、これらの治療を開始した当初、患者の約20～30%がサイトカイン放出症候群を発症しました。その一環として、インターロイキン-6が著しく上昇することが確認されました。

彼らはインターロイキン-6受容体に結合してシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体でこれを標的とし、現在では米国FDA承認の治療法となっています。

パンデミック初期、これらの薬剤が利用可能でインターロイキン-6を測定できたため、早期に試みられました。初期の研究は症例集積研究に近く、対照化された無作為化二重盲検臨床試験ではありませんでした。

当初はそれを行う時間がなく、またこのウイルスとそのサイトカインストーム症候群が比較的独特であったため、データのばらつきが大きくなりました。

インターロイキン-6阻害薬は、一部の重症COVID患者には有効でしたが、他の患者には効果がみられませんでした。

無作為化二重盲検プラセボ対照試験や大規模非盲検試験のデータをメタ分析すると、これらの治療により生存率がある程度改善した可能性がありますが、他のサイトカインストーム症候群で見られるほどではありませんでした。

このパンデミックは世界中の非常に多くの人々に影響を与えたため、研究者らは潜在的な治療法を探求するために数多くの研究を重ねてきました。

例えばインターロイキン-1はインターロイキン-6ほど詳細に研究されていません。いくつかの研究は有益性を示しましたが、他の研究では効果が確認されませんでした。

GM-CSFと呼ばれる別のサイトカインも検討されましたが、同様に結果は一致せず、他の興味深いサイトカインも探索が続けられています。