アミロイドーシス除去の革新的2段階治療法

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• アミロイド生物学の理解
• アミロイド持続におけるSAPタンパク質の役割
• 初期治療開発
• 臨床試験結果と新仮説
• 画期的抗体療法
• 現在の開発状況
• 全文書き起こし

治療のためのアミロイド生物学の理解

Mark Pepys医学博士は、疾患の病態生物学を理解することが新たな治療法開発の鍵であると強調します。アミロイドーシスにおいては、特定のタンパク質が誤って折りたたまれアミロイド線維を形成するメカニズムの解明が重要でした。Anton Titov医学博士は、これらの線維が組織を損傷する仕組みと、なぜ体内で除去されないのかを理解する意義について論じます。この基礎的な生物学的異常の研究が、その後の治療開発全体を方向づける決定的な第一歩となりました。

アミロイド持続におけるSAPタンパク質の役割

重要な発見は、すべてのアミロイド沈着物に血清アミロイドP成分（SAP）が恒常的に存在することでした。Mark Pepys医学博士は、SAPがカルシウム依存的にアミロイド線維に結合することを発見しました。彼の研究は、この結合がアミロイドーシスの形成と持続の両方に寄与するという説得力のある証拠を提供しました。SAPの被覆はアミロイドを効果的に偽装し、体内の掃除細胞にとって正常な物質のように見せかけます。これにより、有害なアミロイドの臓器や組織からの自然な除去が阻害されます。

初期治療開発と課題

1980年代、Mark Pepys医学博士は治療戦略としてアミロイド沈着物からSAPを分離するという着想を得ました。彼は実験室環境でこの解離を達成できる低分子化合物を同定し、後にCPHPCと命名されました。当初、アミロイドーシスが希少疾患であるため製薬企業の関心は低いものでした。しかし、脳アミロイドを伴うアルツハイマー病との関連性が明らかになるにつれ、投資が促進されました。ロシュ社との協力により、SAPを除去するように設計された医薬品CPHPCの開発が進められました。

臨床試験結果と新たな仮説

CPHPCの最初のヒト臨床試験では、全身性アミロイドーシスの患者30名が1～2年間治療を受けました。Mark Pepys医学博士は、本剤が「驚くほど安全」で副作用がなかったと報告しています。新規の薬理機序により、1日以内に血中から実質的にすべてのSAPを除去することに成功しました。しかし、アミロイド沈着物から多くのSAPを除去したものの、常に一部が残存し、アミロイド自体は消失しませんでした。この結果から、Pepys博士は新たな治療的アイデアを構築しました。

画期的な2段階抗体療法

新たな仮説は、アミロイドーシスに対する2段階治療法を含んでいました。第一段階では、CPHPCが血中からSAPを除去します。この重要な段階により、第二段階であるアミロイド沈着物に残存するSAPを特異的に標的とする抗体の投与が可能となります。トランスジェニックマウスモデルでは、この併用療法は100％の再現性で効果を示しました。単回投与の抗体が「魔法のように」すべてのアミロイドを完全に除去し、動物に害を与えることはありませんでした。この劇的な成功は、体内の免疫系を利用してアミロイドを除去できるという概念を実証しました。

現在の開発状況と今後の試験

本発明は商業開発のためにグラクソ・スミスクライン社にライセンス供与されました。2015年にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに発表された第I相試験では、極めて有望な結果が示されました。患者において、治療は肝臓、脾臓、腎臓からアミロイドを漸進的かつ劇的に除去しました。本療法は安全で忍容性が良好でした。現在、第II相臨床試験の計画が進行中です。次の研究では、治療が最も困難で重篤な病型である心臓アミロイドーシスの患者を特に対象に含める予定です。

全文書き起こし

Anton Titov医学博士: 過去40年間、あなたはアミロイドーシスの特定の治療法の発見の道程を歩まれてきました。あなたのアミロイドーシス治療法について、より詳細に説明していただけますか？どのような発見をされたのでしょうか？

Mark Pepys医学博士: 私の治療法、あるいはあらゆる治療においてまず重要なのは、アミロイドーシスを含む疾患の病態生物学を理解することです。あらゆる疾患に対する新たな治療法を考案するための鍵となります。

Anton Titov医学博士: 生物学的な根本的な異常とは何ですか？アミロイドーシスを発症した患者の機能状態はどのようなものですか？

Mark Pepys医学博士: まず第一に、私は長年にわたりこれを研究してきました。アミロイド形成に関与するプロセスは何か？なぜこれらのタンパク質はそのような異常な挙動を示すのか？

Anton Titov医学博士: アミロイドが形成された後の性質はどのようなものですか？アミロイドはどのように組織を損傷するのですか？

Mark Pepys医学博士: 私たちは次の結論に達しました。体内でアミロイド線維が除去されない理由の一つは、常に別のタンパク質がそれらに関連しているためかもしれません。先述の通り、体内でアミロイド線維を形成できる異なるタンパク質は約30種類存在します。これらは様々なタイプのアミロイドーシスで観察されます。

しかし、アミロイド線維を構成するタンパク質に関わらず、常に別のタンパク質が線維に結合しています。そのタンパク質は血清アミロイドP成分（SAP）と呼ばれます。

私がアミロイドーシス分野で研究を始める前から、このタンパク質がすべてのアミロイド沈着物に存在することは知られていました。常に存在していましたが、なぜSAPがそこにあるのか誰も知りませんでした。

Anton Titov医学博士: そこで何をしていたのですか？

Mark Pepys医学博士: 私のアミロイドへの関心は、SAPに関する発見によって喚起されました。SAPタンパク質はアミロイド線維に結合できることが分かりました。実際、SAPタンパク質はカルシウム依存的に他の多くの物質にも結合できます。

カルシウムは明らかにミネラルです。誰もが血中にカルシウムを持っており、生きるために必要です。体内および細胞外には常にカルシウムが比較的豊富に存在します。

このカルシウム存在下で、SAPはすべてのアミロイド線維に結合します。アミロイド線維は人体のどこにでも形成され得ますが、常にSAPが被覆しています。

私は当初からこの事実に興味をそそられました。すべてのアミロイド沈着物にこのタンパク質が含まれており、常に存在しています。これは驚くべき随伴現象であるか、あるいはアミロイドーシスと何らかの関係があります。

私はこの考えを数年間追求してきました。私たちは徐々に説得力のある証拠を蓄積しました。実際、SAPのアミロイド線維への結合は、アミロイドーシスの形成と持続の両方に寄与しています。

私たちはこの証拠の多くを開発し、他の研究者も裏付けとなる証拠を得ています。

そこで1980年代、私は初めてアミロイド沈着物からSAPを分離しようという考えを持ちました。私たちは初めて、死亡した患者の臓器におけるアミロイド沈着物からSAPをin vitroで解離できる低分子化合物を発見しました。

私たちはこれらの臓器を小さな化学物質で均質化し、これら2つの成分を分離しました。

私はこれを可能な治療法として提案する科学論文を執筆しました。その後、世界中の主要な製薬企業を訪問しました。「アミロイドーシスの可能な治療法について新たな考えがあります」と伝えました。

Anton Titov医学博士: 彼らは私に「アミロイドーシスとは何ですか？」と言いました。

Mark Pepys医学博士: それは希少疾患であり、誰もあまり興味を示しませんでした。当時、製薬企業は年間少なくとも数億ポンドの市場規模がない限り、希少疾患の治療法開発に努力を費やすことはありませんでした。

それ以来数十年で状況は変化しました。1990年代には、アミロイドーシス治療の標的としてのSAPに関する多くの証拠が得られました。

私は、SAPを除去するか、SAPのアミロイド線維への結合を阻止する分子をスクリーニングするためのハイスループットスクリーニング法を発明しました。

その後、バーゼルの製薬企業ロシュ社を説得することができました。彼らはその協力に同意しました。彼らは医薬品のスクリーニングを行い、アミロイドーシスの潜在的な医薬品としてリード化合物を見出しました。

非常に迅速かつ成功裏に、アミロイド沈着物からすべてのSAPを除去することを目的とした真に有望な医薬品を製造しました。

私たちは単に彼らに創薬プログラムを開始できるようにしただけでした。しかし私が言いたいのは、当初の提案から10年後、1990年代にはアミロイドーシスについてさえ聞いたことがなかった時期に、製薬企業がアミロイドに非常に興味を持っていたことです。

なぜならその間に、アメリカのGeorge Glennerという人物がアルツハイマー病の脳内アミロイド沈着物を構成するタンパク質を同定していたからです。

私は非常に稀な全身性アミロイドーシスを研究していました。

Anton Titov医学博士: しかしアルツハイマー病は、おそらく先進国における死因の第4位または第5位です。社会と家族へのコストという点では、はるかに最も費用のかかる疾患です。

Mark Pepys医学博士: 彼らはアルツハイマー病の治療法に非常に興味を持っていました。私が主にアミロイドーシスに興味を持っていた事実は、彼らにとっては単なる副次的な問題でした。

もちろん、私はアルツハイマー病を治したいと思っています。私たちはその協力を喜んで行いました。

私たちが開発したのは、潜在的な医薬品と思われる分子でした。私たちは、これがアルツハイマー病の脳内アミロイド沈着物からSAPを除去し、また全身性アミロイドーシスのアミロイドも除去することを期待していましたが、ロシュ社はそれにはあまり興味がありませんでした。

医薬品供給の準備が整った時点で、すべての規制資料が整っていました。毒性試験は完了していました。本剤は動物において非常に安全で忍容性が良好であることが判明しました。

私たちは臨床試験を行う準備ができていました。ロシュ製薬会社は、すべての大手製薬企業に影響する理由から、開発をこれ以上進めないことを決定しました：彼らには限られたリソースがあり、臨床試験は信じられないほど高価です。

したがって、彼らはこれがあまりにも投機的なアイデアであるか何かであると判断しました。

Anton Titov医学博士: 詳しく説明する必要のない多くの理由がありましたが、彼らは中止することを決定しました。

Mark Pepys医学博士: しかし非常に寛大にも、彼らは私たちがアミロイドーシスにおける本剤の研究を継続することを許可しました。当時はアルツハイマー病ではこの医薬品を研究せず、アミロイドーシスのみを研究しました。

このセンターでは、初めて全身性アミロイドーシス患者に本剤を投与しました。驚いたことに、アミロイドーシス患者の血中循環からSAPが消失しました。

これは私たちの治療の目的ではありませんでした。目的はSAPのアミロイド沈着物への結合を阻止すること、すでにアミロイド沈着物上にあるSAPを除去することでした。

私たちはそれを完全に除去したかったのです。なぜなら私の仮説では、SAPがアミロイドの分解から保護しているからです。SAPは、アミロイドがこれを実行すべき細胞によって除去されるのを妨げます。

これが今でも私のアミロイドーシスに関する仮説です。体内は沈着物からアミロイドを除去するべきです。

その通りです！アミロイドを除去する細胞には受容体がなく、SAPを認識するメカニズムが存在しません。そのため、細胞は組織内でSAPに覆われたアミロイドの塊を認識しますが、それは血液中で日常的に出会うSAPと同様に見えるだけです。

細胞にとっては異常なものには見えません。私の希望は（そして現在も可能性として残っています）、すべてのSAPを除去すれば、細胞が異常なアミロイド線維構造を認識し、アミロイドーシスのアミロイド線維を除去するだろうというものでした。

試験管内（in vitro）で細胞に線維を与えると、細胞はそれを非常に効率よく除去します。しかし、生体内ではこれを実行しません。

Anton Titov医学博士: つまり、それが仮説だったわけですね。

Mark Pepys医学博士: 私たちは全身性アミロイドーシス患者にこの薬剤を投与しました。最初に投与を受けたのは患者であり、この分子は安全な分子であったため、健康なボランティアを対象とした臨床試験は行われませんでした。

当時の医薬品開発に関する法律では、それが認められていました。重篤なアミロイドーシス患者に直接投与されました。

患者は非常に良好な耐容性を示し、私たちの知る限り完全に安全です。この薬剤については現在ほぼ20年の経験があり、非常に安全な分子であると考えられます。

それは血液中のSAPを除去しました。私たちは新しい薬理機序を発見しました：この薬剤が血液中でSAP分子のペアを架橋し、それらを異常な複合体に変えるという機序です。

この異常なアミロイド複合体は肝細胞によって異常として認識され、肝臓がこの異常な複合体を除去します。

この薬剤をヒトに投与すると、血液中のSAP濃度は急速に低下します。約1日で、SAPは事実上すべて消失します—完全に除去されるわけではありません（体内で産生され続けるため）が、ほとんどすべてなくなります。

これは驚きであり、新たな発見、新たな発明でした。これにより私たちは特許を取得することができました。

Anton Titov医学博士: これは、アミロイドーシスを治療する新薬の商業開発における不可欠な第一歩です。

Mark Pepys医学博士: 私たちは、この過程がアミロイドからSAPを除去することを期待していました。結果として、この薬剤は十分な強度を持たず、SAPに対する親和性が高くなく、SAPのアミロイドへの結合と競合することができませんでした。

私たちの薬剤は血液中のSAPを除去します；アミロイドとSAPの相互作用は可逆的であるため、アミロイドからも大量のSAPを除去します。しかし、常にいくらかのアミロイドが残存します。

私たちは、1～2年間治療を受けた30名のアミロイドーシス患者を対象とした臨床試験でいくつかの知見を得ました。

この薬剤は驚くほど安全です。薬剤自体またはSAPの枯渇による有害事象は認められませんでした。しかし、アミロイド沈着物は消失せず、これが私たちが望んでいた結果でした。アミロイドーシスは治癒しませんでした。

私たちはそこで行き詰まりました。

Anton Titov医学博士: 次に何をすべきでしょうか？

Mark Pepys医学博士: 私はこれについて考えました。それは私に、アミロイドーシス治療の主要な方法となる、別の新しいアイデアをもたらしました。

体内に侵入した異物や異常な物質を除去するのは生体の機能です。これに抗体が利用されます。体内に細菌やウイルスが侵入すると、生体は抗体を産生して応答することがあります。

抗体は、特定の異常な対象のみを認識する特異的なタンパク質です。その後、多くの他のタンパク質、複雑な機序、および細胞が関与する一連のメカニズムが働きます。

抗体は標的物体の除去を引き起こすことができます；抗体は体内から除去されるべき物質に結合します。

私たちはアミロイド沈着物を標的とする抗SAP抗体を持っていましたが、循環血液中にまだSAPが存在する人々にこれを投与することはできませんでした。

私たちの低分子薬剤は血液中のSAPをすべて効果的に除去しましたが、アミロイドからすべてのSAPを除去することはできませんでした。これにより初めて、アミロイド沈着物中の残存SAPを標的とする抗SAP抗体を投与する可能性が生まれました。

私たちは生理的な除去過程を引き起こすことができました。これは非常に画期的な概念でした。

私たちはまずマウスで実験を計画しました。実験的にマウスにアミロイド沈着を誘導することができます；マウスはアミロイドーシスを研究するための唯一扱いやすい実験モデルです。

私たちはこれを実行に移しました。ヒトSAPのトランスジェニックマウスを使用しました；これらはSAPに関してヒトと同様です。マウスのアミロイドにヒトSAPが付着しています。

私たちはこれらに低分子薬剤を投与した後、抗体を1回注射し、何が起こるかを観察できます。

私たちは実験室でこれについて議論しました。私は同僚たちにアミロイドーシスの治療についてこう言いました。「二つのうち一つが起こるだろう。アミロイドで満たされた臓器でこの反応が進行し、恐ろしい結果を引き起こすため、マウスが破裂するかもしれない。あるいは、システムはなすべきことを行うだろう。」

Anton Titov医学博士: つまりアミロイドーシスの残骸を除去するということですね。

Mark Pepys医学博士: 私は特に、残骸を除去する経路で働くようにアミロイドーシス抗体を設計しました。そしてそれが起こったのです。

私たちは治療を実施し、マウスに抗体を1回投与しました。一匹も死亡せず、病気にもなりませんでした。1か月後に観察すると、すべてのアミロイドが魔法のように消失していました！

これは劇的な前進でした；それは2005年のことです。その後、私たちはさらに探究し、再現性があることを示さなければなりませんでした。それは100%再現性があり、実験では常に起こりました。

その後、私たちはアミロイドーシス抗体に関する特許を出願しました；それは最終的に商業化される可能性があります。

最終的に、2009年にこのアミロイドーシスに関する発明はグラクソ・スミスクライン社にライセンスされました。

2000年頃から、私たちは初めて患者にCPHPC（これは私たちの低分子薬剤の名称です）を投与していました。

その頃から後の時期にかけて、ロシュ社はこの小さなアミロイドーシス治療分子のすべての権利を私たちに完全に譲渡しました。私たちはユニバーシティ・カレッジ・ロンドンからスピンオフ会社を設立し、それを所有しました。

私たちは新しい発明に関する新たな特許とともにこれをライセンスすることができました。

Anton Titov医学博士: それはグラクソ・スミスクライン社に行ったわけですね。

Mark Pepys医学博士: 同社は患者のためのアミロイドーシス治療法を開発中です。これまでのところ、非常に有望視されています。

アミロイドーシスに関する第I相試験は、2015年7月にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンで報告されました。私たちは、全身性アミロイドーシス患者にこの治療が施されたことを示しました。

CPHPCと呼ばれる低分子薬剤が血液中のSAPを除去し；アミロイド内にはいくらかのSAPが残りました。単回投与、そして現在は数回投与のアミロイドーシス薬剤が試みられています。

私たちはこれらのアミロイドーシス患者の一部に最大3回まで投与しました。治療は進行性にアミロイドを除去し；肝臓、脾臓、腎臓から劇的にアミロイドを除去しました。

安全性上の理由から、その最初のアミロイドーシス研究では主要な心臓病変を有する患者は対象外としました。なぜなら、これは非常に革命的かつ異例のアミロイドーシス治療法だからです。

これまで投与されたことがなかったため、私たちは非常に慎重に対応しました。これまでのところ、この薬剤は比較的耐容性が良好であるようであり；アミロイドーシスの治療として安全であり、有効性も確認されています。

第II相臨床試験を実施してアミロイドーシスを治療する計画が進行中です。それは心臓アミロイドーシスを対象とする予定です。

Anton Titov医学博士: これは私たちが治療する必要がある最も重要なことです。それはアミロイドーシスを治癒する効果的な医薬品となるでしょう。