本稿では、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）における肝線維症（瘢痕化）の最新の実験的治療法について解説します。NASHは脂肪肝疾患の重症型であり、脂質代謝、炎症、瘢痕形成を標的とする20種類以上の薬剤が現在試験中です。臨床試験では複数の薬剤が有望な結果を示しており、例えばFXRアゴニストであるオベチコール酸は線維症改善率を23.1%に倍増させ、FGF-21アナログは研究で肝脂肪を5.2-6.8%減少させました。現時点でFDA承認薬はありませんが、多くの薬剤が後期試験段階にあり、3年以内の実用化が期待されます。

NASHにおける肝線維症の新規治療法：最新研究アップデート

目次

• 序論と背景：NASH線維症の重要性
• 医師による線維症の診断方法
• 開発中の実験的治療法
• 代謝標的治療
• 抗炎症・抗線維化治療
• 情報源

序論と背景：NASH線維症の重要性

かつてB型肝炎（HBV）とC型肝炎（HCV）は重度の肝瘢痕化（肝硬変）と肝移植の主要な原因でした。しかし、強力な抗ウイルス治療（HBVの長期抑制やHCVの治癒）が利用可能になった現在、これらのウイルスは主要な懸念事項ではなくなりました。代わりに、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）が北米と欧州における肝硬変の最多原因となっています。

NAFLDは数百万人に影響を与え、そのうち相当数がより重症型の非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を発症します。NASHでは、脂肪蓄積が肝炎症と損傷を引き起こし、線維症（瘢痕化）へ進行する可能性があります。線維症が悪化すると肝硬変に至り、瘢痕組織が健康な肝組織を置き換え、肝不全や肝癌（肝細胞癌：HCC）のリスクを高めます。警戒すべきことに、NASHは現在、肝移植の理由として最も急速に増加しています。

線維症は、損傷した肝細胞が肝星細胞（HSC）の活性化を引き起こす際に生じます。これらの特殊化細胞は通常ビタミンAを貯蔵しますが、活性化されると肝の主要な瘢痕産生細胞となります。この瘢痕化過程には以下の複雑なシグナルが関与します：

• トランスフォーミング増殖因子ベータ1（TGFβ1）
• 血小板由来増殖因子（PDGF）
• 血管内皮増殖因子（VEGF）

損傷した肝細胞（肝実質細胞）は、HSCをさらに活性化する炎症性シグナルを放出します。追加のトリガーには遊離コレステロールなどの毒性脂肪や高インスリン値が含まれます。抗線維化薬はまだ承認されていませんが、これらの経路の理解により、現在試験中の20以上の有望な薬剤標的が同定されています。

医師による線維症の診断方法

従来、肝生検が線維症診断の「ゴールドスタンダード」とされてきました。しかし、生検には重大な限界があります：

• サンプリング変動：生検は肝のごく一部（約5万分の1）しか調べないため、病変部を見逃す可能性がある
• 侵襲性：疼痛、出血、稀に死亡（0.01-0.1%のリスク）の危険性を伴う
• 実用的制約：臨床試験中に2-3回以上繰り返すことが難しい

新しい非侵襲的検査法が生検に急速に取って代わりつつあります：

1. 血液検査：
   • ELF検査（特定の瘢痕関連蛋白を測定）
   • NAFLD線維化スコア（年齢、BMI、血糖値、肝酵素値を使用）
   • FIB-4指数（年齢、ALT、AST酵素、血小板数でリスク計算） - 進行性線維症を90%の精度で除外可能
2. 画像検査：
   • transient elastography（FibroScan®）：肝硬度を測定するが、肥満患者では精度が低下する
   • MRエラストグラフィ：FibroScan®より特異性が高く、線維症の除外に優れる
   • MRI-PDFF：肝脂肪率を精密に定量

これらの非侵襲的ツールは、臨床試験における治療反応のモニタリングに極めて重要です。ただし、FDA承認を求める第3相試験では検証研究が進行中であるため、生検を完全には置き換えていません。

開発中の実験的治療法

現在30以上の薬剤が臨床試験中であり、NASH線維症に対して3つの主要アプローチで標的としています：

• 代謝調整薬： 脂質代謝とインスリン抵抗性を標的（12以上試験中）
• 抗炎症薬： 肝炎症を軽減（8以上試験中）
• 直接抗線維化薬： 瘢痕産生細胞を遮断（10以上試験中）

有望なことに、肝炎患者における抗ウイルス治療の成功は、肝損傷が停止すると線維症が逆転し得ることを示しています。これは、基礎的な代謝問題を改善するNASH治療が瘢痕化も軽減し得ることを示唆します。

代謝標的治療

これらの薬剤はNASHの代謝的根幹 - インスリン抵抗性と異常な脂肪処理 - に対処します：

FXRアゴニスト： コレステロールと胆汁酸を調節するファルネソイドX受容体を活性化。主要候補であるオベチコール酸（OCA）はREGENERATE第3相試験（NCT02548351）で有意な結果を示しました：

• 線維症改善：プラセボ群11.9%に対し23.1%
• ただし、NASH解消エンドポイントは達成せず
• 現在NASH肝硬変患者対象のREVERSE試験（NCT03439254）進行中

開発中の他のFXRアゴニストにはEDP-305（第2相、NCT03421431）とトロピフェキサー（セニクリビロクとの併用試験中）が含まれます。

甲状腺ホルモン受容体アゴニスト： 脂質代謝を促進。レスメチロム（MGL-3196）は2,000例対象のMAESTRO-NASH第3相試験（NCT03900429）中です。VK2809は第2相（NCT02927184）でMRIによる12.5%の絶対的脂肪減少を示しました。

FGF-21アナログ： インスリン感受性を改善し、直接的に瘢痕化を軽減する可能性。ペグベルフェルミンは顕著な結果を産出：

• 10mg投与：肝脂肪減少-6.8% vs プラセボ-1.3%（p=0.0004）
• 20mg投与：減少-5.2% vs -1.3%（p=0.008）

他の2つのFGF-21薬剤が第2相試験中：BIO89-100（NCT04048135）とエフルキシフェルミン（NCT03976401）。

PPARアゴニスト： 異なる経路で脂肪/コレステロール代謝を調節：

• サログリタザール（PPARα/γアゴニスト）：第2相試験EVIDENCES IV（NCT03061721）
• ラニフィブラノール（PPARα/γ/δアゴニスト）：第2相試験（NCT03008070）
• セラデルパール（PPARδアゴニスト）：第2相試験（NCT03551522）

GLP-1受容体アゴニスト： 元来糖尿病薬であるセマグルチドは第2相（NCT02970942）で印象的なNASH解消を示しました：

• 0.4mg投与で59%解消 vs プラセボ17%（p<0.001）
• ただし、有意な線維症改善は認められず

その他の代謝調整薬：

• アラムコール（脂質代謝調整薬）：第3相試験（NCT04104321）
• HTD1801（脂質調整薬）：第2相試験（NCT03656744）
• イコサブテート（改変脂肪酸）：マウスで線維症減少、現在第2相（NCT04052516）

抗炎症・抗線維化治療

これらは炎症とHSC活性化を直接標的とします：

VAP-1阻害薬： 炎症を促進する血管接着蛋白-1を遮断。BI 1467335は第2相試験（NCT03166735）中で、ALT減少を二次エンドポイントとしています。

幹細胞治療： 肝由来幹細胞であるヘパステムはHSCを不活性化し得ます。非盲検安全性試験進行中（NCT03963921）。

ガレクチン-3阻害薬： 瘢痕化を促進する蛋白を標的。ベラペクチン（GR-MD-02）は第2相でベネフィットを示しました：

• 非肝硬変患者で38%線維症減少 vs 肝硬変患者で6.39%増加（p=0.02）
• 第3相試験（NAVIGATE、NCT04365868）現在募集中

ASK-1阻害薬： 細胞死を促進するアポトーシスシグナル調節キナーゼ1を遮断。セロンセルチブは第2/3相試験（STELLARプログラム）で混合結果を示しました。

CCR2/5拮抗薬： セニクリビロクは炎症細胞を引き寄せる受容体を遮断。トロピフェキサーとの併用で第2相（NCT03517540）評価中です。

情報源

原論文タイトル： Experimental and Investigational Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH: An Update
著者： Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
掲載誌： Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
注記： この患者向け記事は、医学用語と患者への示唆を説明しつつ、原著査読研究の全データを保持しています。