サイトカインストーム症候群の権威、ランディ・クロン医学博士が、ゲノムシーケンシングを通じて重症炎症反応への感受性を高める稀なヘテロ接合性変異が特定される仕組みを解説します。博士は遺伝子データ解釈の複雑さに触れ、特定の誘因がなければ変異が必ずしも疾患を発症させるわけではない点を強調。臨床例を交えながら、遺伝子変異の病原性を検証する上で不可欠な、厳密な実験室およびin vivo（生体内）研究の詳細について詳述しています。
More from All
More from DiagnosticDetectives.Com
サイトカインストーム症候群の遺伝的素因を理解する
セクションへ移動
ゲノムシーケンシングによる変異の同定
全エクソームシーケンシングや全ゲノムシーケンシングが医療現場で広く行われるようになっています。ランディ・クロン医学博士（MD）によれば、こうした高度な遺伝子検査により、無症状の個人において稀なヘテロ接合性変異が特定できるといいます。これらの変異自体は直ちに疾患を引き起こさなくても、感染症や他の誘因による重篤な炎症反応への感受性を高める可能性があります。
遺伝的バリアントの解釈
遺伝的変異が見つかっても、それが必ずしも病原性や疾患原因性を持つとは限りません。ランディ・クロン医学博士（MD）は、慎重な分析の重要性を強調しています。コンピューターアルゴリズムは、進化的保存性やタンパク質構造への影響などの要素に基づき、変異の有害性を予測できます。しかし、こうしたin silico（コンピューター上）予測は完璧ではなく、さらなる検証が必要です。
臨床症例の実例
ランディ・クロン医学博士（MD）は、重篤なサイトカインストームであるマクロファージ活性化症候群（MAS）を発症した18歳の競技アスリートの症例を紹介しています。遺伝子検査の結果、パーフォリン経路遺伝子に一コピー変異が見つかり、これが免疫機能を部分的に障害していました。ローマの同僚も、同一の変異を持ち、同様の臨床像を示した患者を確認しています。興味深いことに、両患者の父親も同じ変異を持っていましたが、サイトカインストームを経験したことはなく、環境要因の重要性が示唆されました。
実験室的検証研究
遺伝的バリアントの臨床的有意性を確認するには、広範な実験的研究が必要です。クロン博士の研究室では、細胞を用いて、これらの変異がナチュラルキラー細胞機能などの免疫経路に与える影響を調べています。共同研究はin vivo（生体内）にも及び、ペンシルベニア大学の同僚は遺伝子改変マウスを用いて変異の影響を評価し、生体動物におけるサイトカインストームへの関与を調べています。
将来の遺伝子スクリーニング
全ゲノムシーケンシングのコスト低下に伴い、将来的には広範な遺伝子スクリーニングが可能になるかもしれません。ランディ・クロン医学博士（MD）は、出生時の個別疾患スクリーニングに代わる日が来る可能性を示唆しています。しかし、データの所有権や情報の臨床的有用性に関しては、倫理的・実用的な課題が残されています。特に、発現が将来の未知の誘因に依存する場合、遺伝子的所見にどう対応すべきかが大きな課題です。
全文書き起こし
近年、遺伝子シーケンシング、全エクソームシーケンシング、全ゲノムシーケンシングを受ける人が増えています。その結果、無症状の人々においても、より多くの変異が特定されるようになるでしょう。
人々がこれらの稀なヘテロ接合性変異の存在を認識し、その意味を理解することが重要です。たとえ現時点で特定の重篤な疾患の特徴がなくても、感染症や他の疾患を通じて、特定の侵襲に対する感受性が高まる可能性があります。
ランディ・クロン医学博士（MD）: 将来的には、出生時に個別の疾患（例えばテイ・サックス病など）をスクリーニングする代わりに、全ゲノムシーケンシングを行うようになるかもしれません。オーウェル的な未来を想像するつもりはありませんが、技術の進歩は日々進んでいます。
ただし、誰がデータを取得し、どのように活用するかは単純な問題ではありません。データを分析し、変異が見つかった場合にどう対応すべきかを判断することも課題です。変異があるからといって、必ずしも病原性や疾患原因性があるとは限りません。たとえ疾患に寄与する可能性があっても、不適切な炎症状態や誘因がなければ、生涯顕在化しないかもしれません。
例えば、私は十代でMASまたはサイトカインストームを発症した別の患者を診ました。彼女は18歳で、当時は完璧に健康な競技アスリートでした。しかし、非常に重篤な状態になり、検査の結果、パーフォリン経路の遺伝子の一つに一コピー変異があることが判明しました。研究室での検証により、この変異が経路を部分的に障害し、免疫系の殺傷能力を低下させていたことが確認されました。
ローマの同僚も、全く同じ変異を持ち、非常に類似したサイトカインストームを呈した患者を診ています。興味深いことに、両患者の父親も同じ変異を持っていましたが、サイトカインストームを経験したことはありませんでした。ただし、ローマの患者の父親は、基準値でも血清フェリチン（サイトカインストームのマーカーの一つ）が高値を示していました。
父親とローマの患者は、臨床的に良好な時期でもナチュラルキラー細胞機能が約半分に低下していました。このように、変異があっても多くの場合許容範囲内ですが、特定の変異の影響を詳細に研究する必要があります。
コンピューターアルゴリズムは、変異が複数種で高度に保存されているか、アミノ酸の変化がタンパク質の構造や機能に根本的な影響を与えるかどうかを予測できます。しかし、現時点では、これらのin silico（コンピューター上）予測は完全ではなく、確率的な可能性に過ぎません。
私の研究室では、細胞を用いて変異を導入し、その影響を調べる研究を行っています。さらに、ペンシルベニア大学の同僚は、マウスを用いたin vivo（生体内）研究を支援してくれています。マウスは人間とは異なりますが、免疫学の多くの知見を得ることができ、遺伝的に操作することで類似の変異の影響を観察できます。