腸内細菌叢がNAFLDとNASHに果たす役割：ディスバイオシスから治療まで

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• 腸内細菌叢とNAFLD/NASHの関連性
• 食事と抗生物質が腸内細菌叢に与える影響
• 自己醸造症候群の解説
• NASH治療としての便微生物移植（FMT）
• 腸内細菌叢研究の将来展望
• 全文書き起こし

腸内細菌叢とNAFLD/NASHの関連性

Scott Friedman医師（医学博士）は、腸内細菌叢と非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の進行との間に強い関連性があることを示しています。人間の腸内には数兆個の細菌が生息しており、これらを総称して腸内細菌叢（マイクロバイオーム）と呼びます。動物モデルとヒト研究の双方から得られたエビデンスは、特定の腸内細菌叢の構成がNASH（非アルコール性脂肪肝炎）のリスクと進行に影響を与える可能性を示しています。

Friedman医師は、NASHが腸内細菌叢の移植によって実験動物間で伝達可能であるという説得力のあるエビデンスを強調しています。この伝達可能性は、疾患の発症において腸内細菌叢が重要な役割を果たしていることを示唆しています。ただし、研究者らはまだNASHの病因を直接引き起こす特定の細菌成分を同定できていないと注記しています。

食事と抗生物質が腸内細菌叢に与える影響

Scott Friedman医師（医学博士）によれば、食事は腸内細菌叢の構成を形成する上で極めて重要な役割を果たします。また、食事以外にも複数の要因が腸内細菌に影響を与えると指摘しています。家庭環境は腸内細菌叢のプロファイルに大きく影響し、第一度近親者間では類似した細菌叢を共有することが一般的です。

Friedman医師は、過去25年間における抗生物質への曝露がNASHの出現を促進しているという仮説を提示しています。抗生物質は医薬品だけでなく、食品を通じても摂取される可能性があります。家畜には抗生物質が投与され、植物もそれを吸収するため、集団全体の腸内細菌叢が体系的に変化していると述べています。これらの変化はエネルギー保持と脂肪蓄積を増加させ、NAFLDやNASHの発症につながる可能性があります。

自己醸造症候群の解説

Scott Friedman医師（医学博士）は、腸内細菌叢と肝臓の相互作用の極端な例として、自己醸造症候群について論じています。この稀な病態では、特定の腸内細菌（特にKlebsiella亜種）が炭水化物を発酵させ、エタノールを産生します。生成されたアルコールは腸管から門脈を経由して直接肝臓に到達し、アルコール性肝疾患と区別が難しい損傷を引き起こします。

Anton Titov医師（医学博士）との対談で、Friedman医師は、自己醸造症候群が稀である一方、細菌の代謝産物が直接肝障害を引き起こし得ることを実証していると強調しました。この現象は、NAFLDが歴史的にアルコール性肝疾患に類似していた理由を説明し、初期の診断的混乱を招いた一因ともなっています。本症候群は、腸内細菌がアルコール摂取なしで肝障害性物質を産生し得る具体的な証拠を提供しています。

NASH治療としての便微生物移植（FMT）

Scott Friedman医師（医学博士）によれば、便微生物移植（Fecal Microbiome Transplantation、FMT）はNASHの潜在的治療法として試みられています。しかし、現時点でのエビデンスは、FMTが非アルコール性脂肪肝炎の確立された治療法であることを支持していません。移植効果は持続しない可能性が高く、治療後には腸内細菌叢が元の状態に戻ることが多いと報告されています。

Friedman医師はAnton Titov医師（医学博士）に対し、研究者らが最適な腸内細菌叢構成を移植に用いていない可能性があると説明しました。現時点での限界はあるものの、医学界はFMTの可能性について開放的な姿勢を保つべきだと主張しています。細菌の構成と挙動に関する理解が深まれば、選択的な腸内細菌叢操作が最終的にNAFLDおよびNASH患者に治療的利益をもたらす可能性があると述べています。

腸内細菌叢研究の将来展望

Scott Friedman医師（医学博士）は、腸内細菌叢研究がNASH治療において重要な突破口をもたらすと確信を表明しています。学術研究者と企業は、NASHの進行を駆動する特定の細菌、ウイルス、真菌を同定するために積極的に取り組んでいます。最終目標は、これらの有害な微生物成分を減弱させる治療戦略を開発することです。

Friedman医師は、Anton Titov医師（医学博士）との議論の中で、確立された腸内細菌叢を恒久的に変化させることの難しさを認めています。介入後も腸内細菌叢は元の定常状態に戻る傾向があると指摘しています。これらの課題にもかかわらず、腸内フローラの理解が深まることが、将来の脂肪性肝疾患に対する効果的な腸内細菌叢ベースの治療法の開発につながると楽観視しています。

全文書き起こし

Anton Titov医師（医学博士）： 脂肪性肝疾患およびNASHにおける腸内細菌叢のディスバイオシスに対して、食事はどのような役割を果たしますか？

Scott Friedman医師（医学博士）： これは非常に重要かつ急速に発展している分野です。まず、我々の腸内には数兆個の細菌が生息しており、これらを総称して腸内細菌叢と呼ぶことから説明しましょう。各人の腸内細菌叢は多少異なります。

それにもかかわらず、動物モデルとヒトの双方から、腸内細菌叢の性質がNASHの進行傾向とリスクに影響を与えうるというエビデンスが増えています。NASHリスクを生み出す駆動力となる特定の細菌については、まだ確定的に同定できていません。

しかし、腸内細菌叢を移植することで、実験動物間でNASHを伝達できるという強力なエビデンスがあります。実際、腸内細菌叢移植が患者においてNASHのリスクまたは存在を付与した、あるいはNASHリスクを減弱させた症例報告もいくつか存在します。

したがって現段階では、腸内細菌叢とNASHリスクとの間に強い関連性があることはほぼ確実であると言えます。しかし、治療として利用したり、NASH治療のために腸内細菌叢を操作したりするには、腸内細菌叢の構成要素を十分に同定できていません。

さて、食事は確かに腸内細菌叢と大きく関係しています。しかし食事だけではありません。家庭環境も関係します。なぜなら通常、同じ世帯を共有する第一度近親者は同じ腸内細菌叢も共有するからです。

抗生物質への曝露も影響する可能性があります。風邪や、より適切には細菌感染症のために摂取する抗生物質だけでなく、食品中に含まれる可能性のある抗生物質も忘れてはなりません。

家畜には抗生物質が与えられています。植物や穀物にも抗生物質が曝露されています。したがって、私が非常に説得力があると考える仮説があります。

それは、NASHが過去25年間に出現し始めた理由の一つとして、我々が体系的に集団の腸内細菌叢を変化させてきたためであるというものです。これらすべての広範な抗生物質曝露により、エネルギー保持や脂肪蓄積のリスクを増加させ、最終的にNAFLDやNASHを発症させる可能性のある異なる細菌の出現が促進されているのです。

聖杯の一つは、NASHを駆動する古典的または絶対的な腸内細菌叢構成要素を同定することです。もちろんその後、それらを減弱させたり腸内細菌叢を変化させたりすることを望みます。我々はまだそこに到達していません。

しかし、NASH原因菌を同定しようとしている学術研究者と企業の双方が多く存在します。ウイルスや真菌の可能性もあります。これらも腸内フローラの一部です。

我々は集合的に、最終的にNASHの出現または進展を駆動している可能性のある特徴を同定します。そして先に述べたように、治療的にそれらを減弱させることになります。腸内細菌叢は変化させることが非常に困難であるように思われます。

したがって、我々は比較的固定された腸内細菌叢を持っています。抗生物質によって影響を受ける可能性はあります。しかし多くの場合、腸内細菌叢は変化しても元の定常状態に戻ることが多く、これがNASHリスクを増加させています。

Anton Titov医師（医学博士）： Friedman教授、あなたの総説の一つで、自己醸造症候群、つまり腸管内での炭水化物の微生物発酵が実際に内因性アルコール産生をもたらし、それが肝臓に損傷を与えるという話題に言及されていました。この話題について詳しく説明していただけますか？

Scott Friedman医師（医学博士）： それは非常に興味深く、おそらく稀な状況です。しかし、中国からの非常に説得力のある詳細な報告を含め、いくつかの症例が記載されています。

それは特定の細菌、Klebsiella、特にKlebsiellaの特定亜種について記載しています。この細菌はエタノールを生成し、そのエタノールは腸管から門脈を経由して（門脈は腸管から肝臓へ排水する）肝臓に浸透し、高濃度のエタノールによって効果的に肝臓を損傷します。

では、なぜこれが興味をそそるのでしょうか？現在我々が疾患に用いている名称が非アルコール性脂肪性肝疾患であることを思い出してください。

Anton Titov医師（医学博士）： なぜ非アルコール性と呼ぶのですか？

Scott Friedman医師（医学博士）： 理由は、この疾患が最初に出現し始めたとき、アルコール性肝疾患のように見えたからです。実際、患者はしばしば密かに飲酒していると考えられました。アルコール性のように見えても非アルコール性であることを解明するには数年を要しました。

さて、自己醸造症候群の場合は、これがNASHの主要な原因であるとは考えていません。しかしこれは、極端な状況下では腸内細菌が肝臓の変化を引き起こし得るという考えを示しています。この場合はエタノールを通してです。

そしてこれは一例でした。おそらく他にもいくつか、細菌が実際に代謝産物（この場合はエタノール）を作り出し、効果的にアルコール性非アルコール性肝疾患を引き起こす場合があります。これは、患者がアルコールを飲んでいなくても、細菌が肝臓に浸透して損傷を与えるアルコールを作り出していることを意味します。

Anton Titov医師（医学博士）： 便微生物移植（FMT）について既に言及されました。非アルコール性脂肪肝炎（NASH）および脂肪性肝疾患の治療としてFMTは試みられたことがありますか？

Scott Friedman医師（医学博士）： 断続的に試みられています。現時点では、FMT（便微生物移植）がNASHの確固たる或有効な治療手段であることを説得力をもって実証する大規模研究は存在しません。

我々が適切な腸内細菌叢を使用していないか、または腸内細菌叢移植が持続的ではない可能性が十分にあると思います。つまり、細菌は以前の状態に戻ってしまうということです。

したがって現時点では、FMTがNAFLDまたはNASHの広範に適用可能な治療法であるという説得力のあるエビデンスはないと言えます。しかし、評決はまだ十分に出ていないと思います。

そして我々が腸内細菌の構成と挙動の理解を深めるにつれ、選択的なFMTまたは腸内細菌叢操作がNAFLDまたはNASH治療として利益をもたらすことを示す進展が見られ始めると確信しています。ただまだそこに到達していないだけです。