肝星細胞：脂肪肝疾患と線維化の主要な駆動因子

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• 星細胞の生物学と機能
• 肝疾患における細胞活性化過程
• NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）の病態生理学的構成要素
• 現在の星細胞標的治療法
• 線維化に対するCAR-T細胞療法
• mRNA脂質ナノ粒子技術
• 線維化治療の将来展望
• 全文書き起こし

星細胞の生物学と機能

Scott Friedman医師（医学博士）は、肝星細胞を肝臓に特有の周皮細胞として機能する常在細胞と説明しています。これらの特殊な細胞は、肝類洞血管の周囲を取り囲んでいます。正常な状態では、肝星細胞は比較的静止しており、増殖活性は低いとされています。Friedman医師は、ビタミンA（レチノイド）の貯蔵が、その最も重要な生理的機能の一つであることを強調しています。

Friedman医師は、げっ歯類およびヒト肝組織から星細胞を単離する画期的な手法を開発しました。この技術の確立により、研究者は培養系でこれらの細胞を詳細に研究し、生体内での応答を再現することが可能になりました。この単離法は、現在、世界中の肝線維化研究の基盤となっています。

肝疾患における細胞活性化過程

肝臓が損傷を受けると、肝星細胞は劇的な変化を起こします。Friedman医師によれば、これらの細胞は活性化し、代謝的に非常に活発になります。活性化した星細胞は特徴的なビタミンA滴を失い、収縮性を持つ線維芽細胞である筋線維芽細胞へと変化します。

Friedman医師は、活性化した星細胞が活発に増殖し、過剰な瘢痕組織を産生することを指摘しています。この線維形成活性が肝線維化の進行、そして最終的には肝硬変を引き起こします。この活性化プロセスの解明は、抗線維化療法の開発を目指す多くの研究機関や製薬企業の焦点となっています。

NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）の病態生理学的構成要素

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、3つの主要な病理学的要素から構成されます。Friedman医師は、NASHが肝脂肪蓄積（脂肪変性）、炎症、および肝瘢痕化（線維化）を含むことを明らかにしています。これら3つの特徴が、単純性脂肪肝（NAFLD）とNASHを区別する鍵となります。

Friedman医師は、NASHに対する治療アプローチは、これら3つの要素すべてに対処する必要があると強調しています。瘢痕形成の抑制が重要である一方、治療は星細胞の活性化を引き起こす根本的な損傷も軽減しなければなりません。この包括的な理解が、現在のNASH治療薬の開発戦略を導いています。

現在の星細胞標的治療法

線維化に対抗するため、いくつかの治療アプローチが特に肝星細胞を標的としています。Friedman医師は、インテグリン阻害剤やチロシンキナーゼ受容体遮断薬など、星細胞表面の受容体を阻害する薬剤について説明しています。これらの薬剤は、星細胞の活性化を促進するシグナル伝達経路を遮断することを目的としています。

その他の治療標的としては、トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）や結合組織増殖因子などが挙げられます。Friedman医師は、これらの線維化促進経路を阻断することで、活性化した星細胞の瘢痕産生機構を抑制できる可能性があると述べています。製薬企業は現在、これらの特定経路を標的とする化合物の開発を積極的に進めています。

線維化に対するCAR-T細胞療法

CAR-T細胞を用いた革新的なアプローチは、線維化治療の将来像を示すものです。Friedman医師は、特殊なキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）を開発したScott Lowe医師とMichel Sadelain医師の研究について議論しています。これらの改変リンパ球は、活性化した星細胞の中でも特に線維形成能の高いサブ集団を特異的に攻撃します。

Friedman医師は、活性化した星細胞を標的としたCAR-T細胞がこれらの病的細胞を除去し、線維化を改善できると指摘しています。この細胞ベースの治療法は、健康な組織に影響を与えることなく、線維化の進行に関与する「最も有害な細胞」を除去する精密医療アプローチを提供します。この技術は、肝疾患治療における重要な進歩の一つです。

mRNA脂質ナノ粒子技術

mRNA脂質ナノ粒子を用いた画期的な研究は、線維化治療に新たな可能性を開きました。Friedman医師は、ペンシルベニア大学のJonathan Epstein医師の研究室による優れた研究を紹介しています。彼らのアプローチは、脂質ナノ粒子を使用して、体内の正常なT細胞を線維化と戦うCAR-T細胞へと再プログラムするmRNAを送達するものです。

Friedman医師は、この技術がModernaとPfizerのCOVID-19ワクチンで使用されたのと同じプラットフォームを利用していると説明しています。mRNA脂質ナノ粒子は、リンパ球をプログラムして、損傷組織内の線維形成細胞を特異的に標的化し除去することができます。このアプローチは心臓線維化モデルで成功を収めており、肝臓への応用にも期待が寄せられています。

線維化治療の将来展望

抗線維化療法の分野は、複数の革新的なアプローチとともに急速に進化しています。Friedman医師は、現在の研究が高度な医薬品化学、受容体生物学、最先端の送達技術を統合していると強調しています。これらの分野の融合が、肝線維化に対する効果的な治療法の開発を加速させています。

Friedman医師は、研究者と臨床医に対し、この分野の最新の研究成果、特にRurik医師らが『Science』誌に発表した研究を参照するよう勧めています。これらの研究は、新興の抗線維化技術に関する詳細な図表と説明を提供し、その新規性と可能性を伝えています。これらの先進的治療法が臨床応用に近づくにつれ、線維化治療の未来はますます明るくなっています。

全文書き起こし

Anton Titov医師（医学博士）: Friedman教授、肝星細胞とは何ですか？非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎におけるその役割は何ですか？あなたはその点で画期的な研究をなさっていますね。

Scott Friedman医師（医学博士）: ご質問ありがとうございます。これは私の情熱であり、ほぼ40年にわたる研究テーマです。肝星細胞は正常な肝臓に存在する常在細胞です。非常に興味深い細胞で、肝臓特異的な周皮細胞と呼ばれるものです。肝臓の血管周囲を取り囲んでおり、これらの血管単位は類洞として知られています。

正常な肝臓では、星細胞は比較的静止しており、増殖活性は低いです。正常な星細胞の最も重要な機能の一つは、ビタミンA（レチノイド）を貯蔵することです。私たちは、最初にマウスから、その後ヒト肝からこれらの星細胞を単離する方法を開発しました。星細胞を培養することで、生体内での応答を再現することが可能になりました。

私たちは初めて、げっ歯類およびヒト肝から星細胞を単離する手法を確立しました。損傷を受けるか、損傷環境に置かれると、これらの細胞は活性化し、非常に活発な状態になることを示しました。星細胞は代謝的に亢進し、大量の瘢痕を産生し、収縮性を示し、増殖します。

ビタミンA滴を失い、筋線維芽細胞としても知られる収縮性線維芽細胞に似た形態へと変化します。これが私の研究、そして過去数十年間にわたる世界中の多くの研究室の研究の基盤となってきました。星細胞がどのように瘢痕を形成するかを理解できれば、その線維形成または瘢痕形成機能を阻害できる可能性があるからです。

私の研究室や他の多くの研究室、そして企業では、星細胞がどのように線維形成性になるか、および線維化や肝硬変につながる瘢痕産生能をどのように抑制するかを理解するための多大な努力が払われています。これは非常に興味深い細胞タイプであり、この分野において依然として大きな関心を集めています。

肝星細胞の挙動、調節機構、そして最終的にはその活性を抑制して瘢痕形成を防ぐ方法について、驚くべき謎を提供し続けています。

Anton Titov医師（医学博士）: 肝星細胞の重要性を考慮すると、これらの細胞を標的とする特定の治療法はありますか？あるいはその代謝や周囲環境を標的とするものは？脂肪肝疾患に対する肝星細胞指向治療法にはどのようなものがありますか？

Scott Friedman医師（医学博士）: 重要なご質問です。まず、視聴者の方に思い出していただきたいのですが、NASHは肝脂肪、炎症、そして肝瘢痕化の3要素から構成されます。したがって、新しい薬剤によるNASH治療へのアプローチは、瘢痕化だけに焦点を当てているわけではありません。治療はまた、瘢痕化を引き起こす損傷そのものを軽減することも目指しています。

さらに、星細胞を特異的に攻撃し、その瘢痕産生機構を停止させることを目的とした薬剤もあります。それらには、例えばインテグリンやチロシンキナーゼ受容体などの細胞表面受容体を阻害する分子、およびTGF（トランスフォーミング増殖因子ベータ）や結合組織増殖因子などの分子が含まれます。

細胞表面に発現する、または周囲環境に存在する多くの分子と受容体が、星細胞の活性化を促進します。したがって、細胞を線維形成性にするこれらの経路を遮断するための協調的な取り組みが進められています。

より革新的で未来的なアプローチとして、私の研究室も関与した、Scott Lowe医師とMichel Sadelain医師の研究室からの研究があります。彼らは、キメラ抗原受容体（CAR-T細胞）として知られる特殊な攻撃リンパ球を開発しました。彼らは、線維化を駆動する最も線維形成性の高い、最も有害な星細胞のサブセットを標的とする特異的CAR-T細胞を作製しました。

最も活性化した星細胞を標的としたCAR-T細胞を投与することで、これらの細胞を除去し、線維化を改善できることを示しました。これは一種の未来的な細胞ベース療法です。

さらに最近、ペンシルベニア大学のJonathan Epstein医師の研究室による素晴らしい研究が、彼自身もCAR-T細胞を用いたアプローチを開拓した上に立脚しています。今回は、体内の正常なT細胞を線維化原因細胞を攻撃するCAR-T細胞へ変換するためのmRNA脂質ナノ粒子を投与する方法です。

彼の研究は心臓線維化を対象としており、肝臓線維化は扱っていません。しかし、脂質ナノ粒子とmRNAという概念に聞き覚えがあるなら、それはModernaとPfizerのCOVID-19ワクチンの基盤技術だからです。

これらの驚異的な成功により、脂質ナノ粒子とmRNA療法は、ワクチンとしてだけでなく、心臓、肝臓、または他の組織において、損傷組織内の線維形成細胞を除去するようにリンパ球をプログラムする治療法として、注目を集め主流となっています。

これは非常にホットな分野です。高度な医薬品化学と受容体生物学の知識に加え、脂質ナノ粒子、mRNA技術、そして線維化原因細胞を除去するようにT細胞をプログラムする可能性という、さらに進んだ融合を活用しています。

Epstein博士の研究は、ここ数ヶ月のうちに『Science』誌に掲載されました。筆頭著者はRurik博士らです。視聴者の皆様には、ぜひご覧になることをお勧めします。分かりやすい図表と説明が掲載されており、メッセージを簡潔に伝えつつ、この技術の新規性と可能性を強調しています。