本医学研究の包括的レビューによると、極めて低いLDLコレステロール値（15–20 mg/dL程度）を達成することは安全であるだけでなく、現在の治療目標を超えて心血管リスクを著しく減少させることが示されています。10万人以上の患者を対象とした複数の大規模研究により、LDLをこれまでにない低レベルまで低下させることで、重篤な副作用を増加させることなく、心筋梗塞、脳卒中、心血管死を20–65%減少させることが実証されています。PCSK9阻害薬やインクリシランなどの新規薬剤の開発により、心血管リスクの高い患者においてこれらの超低レベルを達成することが可能となりました。

LDLコレステロールはどこまで下げられるか？極めて低いレベルにおける安全性と有益性

目次

• はじめに：LDLコレステロールの重要性
• LDL代謝と動脈硬化：基礎知識
• 一般的なLDL低下薬
• 低LDLの歴史的観点
• 低値および極低値LDLの定義
• 極低LDLが現在可能となった理由
• 研究結果：極低LDLによる有望な転帰
• 安全性への懸念への対応
• 今後の方向性と進行中の研究
• 患者への意義
• 研究の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

はじめに：LDLコレステロールの重要性

高コレステロール、特に高LDL（低比重リポ蛋白）コレステロールは、長年にわたり心疾患の主要な危険因子として認識されてきました。冠動脈疾患は米国における主要死因であり続けており、年間約40万人の死亡に関与しており、高コレステロール値との強い関連が認められています。

約7350万人の米国成人が高LDLコレステロールを有しています。現在のガイドラインでは、心血管リスクが最も高い人々に対してLDL目標値を70 mg/dLと推奨しています。しかし、患者が高強度スタチン療法でこの目標を達成した場合でも、医師が「残存リスク」と呼ぶ有意な心血管リスクが残存します。

以前のスタチン単剤療法によるLDL値の更なる低下への試みは、高用量での副作用増加により制限されていました。臨床医学の新たな進歩、特にPCSK9阻害薬により、LDL値を15 mg/dL程度まで低下させることが可能となり、最適な心保護のためにどこまで低下を目指すべきかという重要な疑問が提起されています。

LDL代謝と動脈硬化：基礎知識

LDLコレステロールは動脈硬化（動脈内プラークの蓄積）の単一で最も重要なマーカーです。LDL代謝異常は冠動脈疾患を引き起こし、特に糖尿病患者において致死的となり得ます。

動脈硬化の発症は複雑な過程であり、LDLが中心的な役割を果たします。LDLは内皮障害（血管内壁の損傷）を引き起こし、脂肪線条の進展と形成を促進します。動脈硬化は主に中・大動脈に影響を及ぼし、変形した平滑筋、泡沫細胞、内皮細胞、白血球、および脂質蓄積を特徴とします。

研究により、脂質関連炎症が動脈硬化の中心的なメディエーターである可能性が示されています。プラーク形成の最も可能性の高い部位は、高ストレスを受ける領域ではなく、低内皮ストレスを受ける領域です。プラークが動脈内腔に向かって成長するにつれて、開口部が狭くなるためますます高いストレスを受け、最終的にプラークの不安定化に寄与します。

一般的なLDL低下薬

いくつかの薬剤クラスがLDLコレステロール低下に役立ちます：

• スタチン：これらの薬剤はコレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害します。スタチンはLDL-Cと中性脂肪を低下させ、HDLをわずかに上昇させます。脂質異常症治療の標準的ケアですが、肝障害、筋肉痛、2型糖尿病リスク増加を引き起こす可能性があります。
• エゼチミブ：この薬剤は小腸での胆汁酸吸収を妨げ、LDLを低下させ、HDLをわずかに上昇させ、中性脂肪を多少低下させます。エゼチミブは筋痛（筋肉痛）および腹痛を引き起こす可能性があります。
• PCSK9阻害薬：プロプロテインコンバーターサブチリシン/ケキシンタイプ9（PCSK9）は肝臓でのLDL受容体の分解を引き起こします。アリロクマブとエボロクマブはPCSK9に対する2つのモノクローナル抗体であり、LDL受容体の分解を防止します。副作用には、鼻咽頭炎、注射部位反応、インフルエンザ様症状、筋肉痛が含まれる可能性があります。

フィブラート系薬剤、胆汁酸吸着樹脂、ナイアシンなどの他の薬剤もLDLコレステロール低下に使用されます。

低LDLの歴史的観点

低βリポ蛋白血症やPCSK9変異などの遺伝性疾患を有する個人は、自然に低いLDLレベルにより動脈硬化の発生率が低く、冠動脈疾患からの自然な保護を受け継いでいます。PCSK9完全欠損症の患者では、副作用なく15 mg/dL範囲のLDL-Cレベルが報告されています。

人類学的証拠によると、約1万年前、主にナッツ、果物、野菜、野生動物の肉を消費していた狩猟採集民の祖先は、平均コレステロール値50–75 mg/dLで動脈硬化から解放されていました。農業革命後になって初めて、現代人は加工食品、精製糖、炭水化物に依存するようになりました。

今日我々が消費する肉でさえ、オメガ3脂肪酸が不足する加工穀物とトウモロコシで飼育された動物由来です。この比較的短い期間に、過剰なコレステロールを処理するための遺伝的適応の十分な時間なく大規模な食事変化が発生し、平均血清コレステロール値は約220–230 mg/dLに上昇しました。

低値および極低値LDLの定義

LDL-Cレベル50 mg/dL未満は低値、20 mg/dL未満は極低値と見なされます。強力な脂質低下治療は、中等度の脂質低下治療と比較して動脈硬化の進展を停止させることがわかっています。

研究によると、動脈硬化性プラークの退縮はLDLレベル2.5 mmol/l（約97 mg/dL）以下で発生します。GLAGOV試験では、ベースラインスタチン治療中にエボロクマブを受けた患者は、76週間の治療後、プラセボ群の47.3%に対し64.3%の患者でプラーク退縮を示しました。

懸念にもかかわらず、極低LDLレベルは脳機能に影響を与えません。なぜなら、脳内のコレステロール調節は末梢コレステロールから独立しているためです。血液脳関門は循環コレステロールを通さず、脳は血中コレステロールではなく自身のコレステロール産生に依存していることを意味します。

極低LDLが現在可能となった理由

ほとんどのスタチン試験では平均31%の相対リスク減少を示しており、これは69%の相対リスクが残存することを意味します。スタチンの広範な使用にもかかわらず、心血管疾患と脳卒中は世界中の死亡の25%を占めており、残存リスクへの対応必要性を示しています。

コレステロール治療試験者（CTT）によるメタ分析では、LDLコレステロールレベル1 mmol/lの減少により、主要心血管イベントリスクが一貫して20–25%減少し、全死亡率が12%減少することが報告されました。

PROVE IT-TIMI研究では、LDL-Cを62 mg/dLに減少させても22.4%の残存CVリスクが認められました。最近、PCSK9阻害薬が現在の目標値を下回るLDLレベルを達成する有望な代替手段として登場しました。スタチン単剤療法は平均25–35%のPCSK9をアップレギュレートし、肝細胞でのLDL受容体とともに、スタチンの有益な効果を相殺します。PCSK9阻害薬はスタチンと併用時にこの相殺効果を軽減します。

研究結果：極低LDLによる有望な転帰

複数の試験が推奨値より低いLDLレベルでの転帰を調査し、有望な結果を示しています：

• TNT試験：低下するLDLレベルで主要心血管イベントの高度に有意な減少を示し、低いLDLレベルで複合心血管エンドポイント22%減少、心臓死20%減少を示しました。
• IMPROVE-IT試験：急性冠症候群の18,144人の参加者がシンバスタチン（40mg）プラスエゼチミブ（10mg）またはシンバスタチン（40mg）プラスプラセボのいずれかに割り当てられました。7年時点で、シンバスタチン＋エゼチミブ群の複合心血管イベント率は有意に低く（32.7%対34.7%）でした。
• JUPITER試験：ロスバスタチン治療患者においてLDL-C50 mg/dL未満を達成した群と達成しなかった群の臨床転帰を比較しました。研究では、LDL-C＜50 mg/dLを達成した群で主要心血管イベント65%減少、コホートの残りで44%減少が明らかになりました。

2007年の研究では、スタチンがベースラインレベルで服用している患者だけでなく、LDL-C40 mg/dL未満の患者でも生存率を改善し、肝酵素上昇、悪性腫瘍、または横紋筋融解症のリスク増加なしであることがわかりました。

安全性への懸念への対応

以前の臨床試験では、極低LDL-Cにより出血性脳卒中、認知症、うつ病、血尿（尿中血液）、および癌を含む有害事象の発生率増加が報告されていました。しかし、より最近の研究は安心できるデータを提供します：

ダラス心臓研究（n = 12,887）、15年以上の人口ベース研究では、PCSK9変異が著しく低いLDLレベルと関連していることがわかりました。PCSK9変異を有する人々は、出血性脳卒中または癌の増加なしにCAD発生率が低く（黒人患者で88%減少、白人患者で47%減少）を示しました。

Boekholdtらによるメタ分析では、極低LDLレベルでは中等度低レベルと比較して出血性脳卒中リスク増加が報告されました。しかし、絶対数は低く、明確な結論を導くための統計的検出力は不十分でした。脳血管イベントの著しく低いリスクは、出血性脳卒中の可能性を上回りました。

エボロクマブの第3相試験では、12週間以上にわたり中央値LDLレベル26–36 mg/dLにもかかわらず有害事象の増加は示されませんでした。FOURIER試験では、エボロクマブによりベースライン値92 mg/dLから30 mg/dLへLDLが著しく減少し、主要な有害事象の増加なしに主要心血管イベントの有意な減少を示しました。

今後の方向性と進行中の研究

低および極低LDL-Cレベルは広く支持されていますが、長期的影響に関する懸念は残っており、さらなる探求が必要です。薬理学的に誘導された低LDLレベルへの長期間曝露の利点と欠点の背後にある謎を解明する必要があります。

LDL低下試験に共通する所見は、LDL低下開始とリスク減少に関する完全な臨床的ベネフィット出現との間の時間遅延であり、LDL-C低下とCVリスク減少との関連理解における別のギャップを提示しています。

スタチン単剤療法によるLDLコレステロールの極めて低いレベルへの低下は、一部の患者において安全性の懸念がある。PCSK9阻害薬が解決策として登場したが、その費用対効果には疑問が残る。PCSK9阻害薬の免疫原性効果は、軽度の注射部位反応からアナフィラキシーや薬効喪失まで様々であり、さらなる検討が必要である。

PCSK9を標的とするsmall interfering RNA（siRNA）を用いた治療戦略が注目されている。RNA干渉によりPCSK9を阻害する新規治療薬インクリシランは、ORION-1第II相試験において、9か月間にわたり2回投受のみでLDLを平均51%減少させるという有望な結果を示した。

患者への意義

本研究は、心血管リスクの高い患者において、現在の目標値を大幅に下回るLDLレベルを達成することが、心筋梗塞、脳卒中、心血管死に対する実質的な追加的な保護を提供する可能性があることを示唆している。15–30 mg/dLという極めて低いLDLレベルを安全に達成できる能力は、コレステロール治療におけるパラダイムシフトを意味する。

家族性高コレステロール血症、確立された心血管疾患、または複数の危険因子を有する患者は、医療提供者とより積極的なLDL目標について議論することで利益を得る可能性がある。PCSK9阻害薬のような新薬や、インクリシランなどの今後の治療法の開発は、高用量スタチンに耐えられない患者や追加的なLDL低下を必要とする患者に新たな選択肢を提供する。

複数の大規模研究からの安全性データは、極めて低いLDLレベルを達成することが、従来の極低コレステロールに関する懸念に反し、重大な副作用や健康リスクを引き起こさないことを患者に保証するものである。

研究の限界

極めて低いLDLレベルを支持するエビデンスは説得力があるが、いくつかの限界を認識すべきである。ほとんどの研究の追跡期間は比較的短く（通常1–5年）、20 mg/dL未満のLDLレベルを数十年にわたって維持することの超長期的な影響は未知である。

多くの研究はPCSK9阻害薬を製造する製薬企業によって資金提供されており、バイアスが導入されている可能性がある。新規薬剤の費用は多くの患者にとって非常に高く、実世界での適用性を制限している。

さらに、研究の大部分は高リスク集団に焦点を当てているため、低リスク個人における極めて低いLDLの利益はあまり明確ではない。リスク減少を維持するためのPCSK9阻害薬治療の最適な期間は確立されていない。

患者への推奨事項

本総説のエビデンスに基づき、患者は以下を考慮すべきである：

1. 個々の心血管リスクについて医療提供者と議論し、より積極的なLDL目標が適切かどうかを判断する
2. 確立された心疾患または非常に高いリスクを有する場合、スタチンと新規薬剤を含む併用療法について尋ねる
3. コレステロール薬の副作用について遠慮なく議論する—従来のスタチンに耐えられない場合、新たな選択肢が利用可能かもしれない
4. 薬物使用に関わらず、食事、運動、禁煙を含む生活習慣の変更が心血管健康の基礎であることを忘れない
5. コレステロール治療は急速に進化する分野であるため、新たな進展について情報を得続ける

患者は、特定のリスクプロファイル、薬物耐性、個人的な選好に基づいて治療を個別化するため、医療チームと緊密に連携すべきである。

出典情報

原論文タイトル： Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

著者： Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh

掲載誌： Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

注記： この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、元の科学的內容を忠実に表現しつつ、教育を受けた患者が理解できるようにすることを目的としています。