NASHおよび脂肪性肝疾患に対する先進的薬物療法

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• オベチコール酸（FXRアゴニスト）
• レスメチロム（甲状腺ホルモンアゴニスト）
• セマグルチド（GLP-1アゴニスト）
• NASHに対する既存薬の転用
• 安全性と忍容性の考慮事項
• NASH治療の将来
• 全文書き起こし

オベチコール酸（FXRアゴニスト）

オベチコール酸は、ファルネソイドX核受容体を活性化する主要なNASH治療薬候補です。スコット・フリードマン医学博士によれば、この低分子化合物は第III相臨床試験で最も進捗が進んでいます。本剤は治療患者において線維化の退縮率を11%から23%へ倍増させ、有意な効果を示しました。

有効性が認められる一方、スコット・フリードマン医学博士は、FDAが安全性への懸念から承認を保留していると指摘します。製造元のIntercept Pharmaceuticalsはこれらの懸念に対処中です。成功すれば、オベチコール酸はNASH治療専用として初のFDA承認薬となる可能性があります。

レスメチロム（甲状腺ホルモンアゴニスト）

レスメチロムはNASH治療におけるもう一つの有望な第III相候補薬です。スコット・フリードマン医学博士は本剤を甲状腺ホルモンβ受容体アゴニストと説明します。他のNASH治療薬とは異なり、レスメチロムは臨床試験で特に忍容性が高く、安全性が確認されています。

スコット・フリードマン医学博士は、本剤がNASH患者にもたらす二重の利点を強調します。レスメチロムは肝疾患を治療するだけでなく、脂質を低下させることで心血管リスク因子も改善します。これは、肝硬変発症前のNASH患者における主要な死因が心血管疾患であることから、特に重要です。

セマグルチド（GLP-1アゴニスト）

グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）アゴニストであるセマグルチドは、NASH治療において大きな注目を集めています。スコット・フリードマン医学博士は、この糖尿病治療薬が脂肪性肝疾患に対しても有望であると説明します。ノボノルディスクの本剤は現在、NASH適応症において第III相臨床試験を実施中です。

フリードマン博士によれば、セマグルチドはレスメチロムと同様の二重の利点を提供する可能性があります。本剤は糖尿病治療と肝脂肪含量の改善を同時に行うことができます。大規模試験からのデータにより、このアプローチの有効性に関する明確なエビデンスが得られることが期待されています。

NASHに対する既存薬の転用

多くの既存治療薬がNASH治療への転用を目的として研究されています。スコット・フリードマン医学博士は、調査中のいくつかの薬剤クラスに言及します。これらにはスタチン、メトホルミン、非ステロイド性抗炎症薬、ACE阻害薬、さらにエルロチニブなどの抗癌剤も含まれます。

フリードマン博士はこれらの転用薬に関する重要な背景を説明します。スタチンは脂質異常症を有するNASH患者に推奨されますが、肝疾患を直接治療するものではありません。ほとんどの転用薬は安全性プロファイルが良好であるにもかかわらず、第II相NASH試験では限定的な有効性しか示していません。

安全性と忍容性の考慮事項

安全性と忍容性はNASH薬剤開発における最重要考慮事項です。スコット・フリードマン医学博士は、NASH患者は通常、肝臓関連症状を示さないと強調します。これは高血圧治療薬と同様に、治療が生涯にわたって投与されるため、極めて優れた忍容性が必須であることを意味します。

スコット・フリードマン医学博士はNASH治療における実際的な投与上の懸念について論じます。日々の注射を必要とする薬剤は、長期にわたる患者の服薬遵守において重大な課題となります。理想的なNASH治療は副作用が最小限で投与が容易であり、数十年にわたる治療期間中の患者アドヒアランスを確保するものでなければなりません。

NASH治療の将来

NASH治療の将来は、疾患病態における複数の経路を標的とすることを含みます。スコット・フリードマン医学博士は、数十の薬剤候補が様々な開発段階にあると指摘します。これらの薬剤は腸内環境から肝炎症、線維化の進展まで、あらゆる要素を標的としています。

アントン・チトフ医学博士とフリードマン博士は、NASH治療に必要な包括的アプローチについて議論します。成功する治療はおそらく、肝疾患と関連する代謝性疾患の両方に対処する併用療法を含むでしょう。進行中の臨床試験により、長期使用における有効性、安全性、実用性の最適なバランスを提供する薬剤候補が明らかになります。

全文書き起こし

アントン・チトフ医学博士: NASHおよび非アルコール性脂肪性肝疾患の治療における主要候補薬は何ですか？それらはどのように作用しますか？多くの臨床試験が進行中ですので、概要を説明していただけますか？

スコット・フリードマン医学博士: NASHについては文字通り多くの薬剤が開発中です。ご存知のように、薬剤はFDAが定める順序で試験されます。第I相は安全性、第II相は少数患者群での有効性、第III相は数百から数千人規模の患者群での有効性と安全性を確認します。

NASH薬物療法の見通しを優先順位付けする一つの方法は、試験段階が最も進捗している薬剤に注目することです。先頭を走っていたのはオベチコール酸という薬剤です。これはファルネソイドX核受容体（FXR）として知られる細胞受容体を活性化する低分子化合物です。

FXRリガンドを開発したIntercept社は、少なくとも数年前に何らかの効果を示した第III相試験を実施しました。線維化退縮の可能性を約11%から23%へ倍増させました。これだけで承認を得るのに十分であったはずです。

しかしFDAは一部患者の安全性について懸念を表明しました。同社は現在、安全性懸念に対処し、薬剤が有効であるだけでなく安全であることをFDAに説得しようとしています。成功すれば（成功するかは不明ですが）、NASH治療薬として初の承認を得る可能性があります。

第III相試験中の別の薬剤で忍容性が非常に高く、これまで極めて安全であるように見えるのがレスメチロムです。これも反応性細胞内の核受容体を活性化する低分子化合物ですが、この場合は甲状腺ホルモンβ受容体です。つまり甲状腺ホルモンβアゴニストであり、第III相研究中です。

レスメチロムは非常に安全に見えます。Intercept社のFXRアゴニストや他の薬剤とは対照的に、レスメチロムは心血管リスク因子も改善します。特に、心疾患リスクをもたらす脂質を低下させるようです。

少し脱線しますが、肝硬変を発症するまでのNASH患者の最も可能性の高い死因は心血管疾患であることを思い出してください。これは代謝症候群として知られる全身性疾患の一部として言及しました。

したがって肝臓を改善するだけでなく、レスメチロムのように心血管イベントリスクを低減できる薬剤は、心血管合併症と肝合併症の両方を治療するという点で、二重の利点を持つと言えます。レスメチロムはまだ第III相試験中です。2022年末までに大規模患者群での有効性についてより多くの知見が得られることを期待しています。

最近、GLP-1アゴニストである糖尿病薬クラスに大きな関心が集まっています。最も広く知られている薬剤はセマグルチドです。ノボノルディスク製で、糖尿病治療に有効であるだけでなく肝脂肪も改善する可能性を示唆する臨床試験結果があります。

セマグルチドは第III相臨床試験を実施中です。レスメチロムと同様に、セマグルチドも糖尿病と肝疾患の両方の治療という利点を提供する可能性があります。しかしデータはまだ待たれています。

これ以外にも数十のNASH治療薬が存在します。ほとんどは第II相試験段階で、若干が第III相です。数が多すぎて言及できません。NASH薬剤候補はNASH病態のあらゆる要素を標的としていると言えます。腸から始まり、肝臓、炎症、肝瘢痕化まで及びます。

多くの薬剤は特許切れです。NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）または脂肪性肝疾患治療への薬剤転用、ひいては肝細胞癌リスク低減を図る戦略があります。

NASH治療として研究されている「転用」薬剤をいくつか挙げます。スタチン、メトホルミン、セレコキシブやアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬、ラパマイシン（シロリムス）、ペリンドプリルやラミプリルなどの高血圧治療用ACE阻害薬、エルロチニブも言及されました。これらは全て既に腫瘍学関連薬剤です。

クルクミン、ビタミンD、コーヒーなどの化合物もあります。既存薬の使用または転用という概念は非常に合理的です。私の研究室だけでなく他の施設からも、これらの薬剤のいくつかが効果を持つ可能性があるという一定のエビデンスがあります。

ただし、言及された薬剤のほとんどはNASHで試験済みであり、非常に有効とは言えません。メトホルミン、ACE阻害薬、スタチン、そしてほぼ全ての薬剤が、確かに小規模な第II相試験ではありますが試みられています。しかしこれがNASHの真の解決策となることを示唆するシグナルは確かにありませんでした。

現在、NASH患者のほとんどは脂質異常症を有するため、おそらくスタチンを投与すべきです。これらの薬剤は普遍的かつ安全であり、NASH非患者と同様にNASH患者でも安全であることが分かっています。したがって多くのNASH患者、実際にはおそらく大多数の患者が最終的にスタチンを投与されることになるのは事実です。

しかしスタチンがNASHを治癒または改善しないという現実を直視すべきです。したがってスタチンによる心血管リスク治療に加えて、追加療法が必要となる可能性があります。

エルロチニブは実質的に受容体遮断抗癌化学療法です。私の理解では、エルロチニブの忍容性はそれほど高くありません。リスクが深刻かつ差し迫っている癌患者では許容範囲内ですが、NASH治療ではほとんどの患者が肝臓由来の症状を示さないことを忘れてはなりません。

これは高血圧治療に少し似ています。高血圧治療が生命を救い、脳卒中および心筋梗塞リスクを低減することは分かっています。しかし高血圧患者は一般に症状を示しません。

したがって忍容性が高く症状を引き起こさない降圧薬が開発され、集団全体で効果的に高血圧治療を行えるようになるまでには長い年月がかかりました。NASHも同様に慢性疾患である点で類似しています。

治療法を考える際、これらが生涯にわたる治療となることを想定する必要があります。スタチンによる脂質異常症治療や降圧薬による高血圧治療と同様です。これは全て、NASH治療薬が忍容性が高く投与が容易である必要があることを示しています。

例えば、患者が毎日注射を受けなければならない薬剤や臨床試験がいくつか存在します。これはNASH治療薬の有効性を証明する上では優れた方法です。しかし、患者に毎日の薬剤注射を納得してもらうことを考えてみてください。インスリンのように選択の余地がない場合とは異なります。

しかし、何年も、あるいは何十年にもわたって毎日注射が必要となる可能性のあるNASH治療薬を開発しようというコンセプトは、非常に説得が難しいものです。