脂肪性肝疾患（NAFLDおよびNASH）における肝がんリスクとスクリーニング

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• NASHおよびNAFLDの肝がんリスク
• スクリーニングガイドラインと肝硬変
• NASHがんの免疫療法反応性
• 肝がんスクリーニングの個別化
• 遺伝的リスク因子とPNPLA3
• 全文書き起こし

NASHおよびNAFLDの肝がんリスク

スコット・フリードマン医学博士によれば、高度な肝線維化や肝硬変を引き起こすあらゆる疾患は、原発性肝がんの主要なリスク因子となります。他臓器のがんとは異なり、肝がんは正常で健康な肝臓では極めて稀です。より進行した肝疾患を持つ患者ほど、がん発症のリスクが高まります。歴史的には、肝がんの多くがB型やC型肝炎などの慢性ウイルス性肝炎に関連していましたが、現在では効果的な抗ウイルス療法の普及により、これらのウイルス関連がんの発生率は減少傾向にあります。

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）では、肝硬変を発症する前でも肝がんが生じ得ることが大きな懸念材料です。フリードマン博士は、NASH患者における肝がんの約3分の1が「早期」、すなわち肝硬変を伴わずに発生すると指摘します。この事実は、非肝硬変性NASHにおけるがんリスクの理解や、スクリーニング開始時期の判断において極めて重要です。

スクリーニングガイドラインと肝硬変

現在の肝がんスクリーニングガイドラインでは、高度な肝線維化や肝硬変がある患者に対し、定期的な経過観察を推奨しています。フリードマン博士は、肝線維化が進行した患者には、6ヶ月ごとの超音波検査やMRIなどの画像検査が必要だと強調します。このスクリーニングの目的は、外科的切除、肝移植、局所焼灼療法などの治療で治癒が期待できる早期段階で肝がんを発見することにあります。

インタビュアーのアントン・チトフ医学博士は、スクリーニングの個別化についてフリードマン博士と議論しました。従来は肝硬変の有無を主な基準としていましたが、NASH患者では病態の早期からがんが発生し得るため、医師はより幅広いリスク因子を考慮し、患者ごとに最適な監視開始時期を判断する必要があります。

NASHがんの免疫療法反応性

免疫療法薬であるチェックポイント阻害剤の登場は、がん治療に革新をもたらしました。これらの薬剤は患者自身の免疫系を活性化し、がん細胞を攻撃させます。フリードマン博士によれば、こうした薬剤は肺がんなどで高い効果を上げている一方、肝がんに対する有効性は限定的です。免疫療法は従来の化学療法より優れた成果を上げているものの、治療反応率にはばらつきがあります。

重要な点として、ウイルス性肝炎に起因する肝がんは、NASH由来のがんよりも免疫療法にやや反応しやすい傾向があります。研究者らは現在、NASH関連がんがチェックポイント阻害剤に抵抗性を示すメカニズムを解明するため、腫瘍内の免疫微小環境の分析を進めています。この研究は、個別化された効果的な治療戦略の開発につながる可能性がある、急速に進化する分野です。

肝がんスクリーニングの個別化

NASHにおける肝がんスクリーニングは、画一的なアプローチから脱却し、急速に個別化が進んでいます。フリードマン博士は、スクリーニング戦略を個別化する上で重要な因子について論じています。肝線維化の有無とその進行度は、スクリーニング開始の最も重要な指標であり続けています。線維化の病期は通常、非侵襲的検査または肝生検によって判定されます。

もう一つの重要な因子は肝がんの家族歴です。フリードマン博士は、一等親または二等親に肝がんの病歴がある場合、特にNASH患者では懸念が高く、より積極的なスクリーニングが正当化されると述べます。この家族的リスクは、特定の遺伝子が同定されていなくても、個人をがんへと傾ける遺伝的素因の存在を示唆しています。

遺伝的リスク因子とPNPLA3

特定の遺伝的リスク因子は、肝がんリスクの個別評価において有力なツールとなりつつあります。フリードマン博士は、PNPLA3と呼ばれる遺伝子に注目しています。この遺伝子に特定のリスク多型（DNA変異）を持つ患者は、NASHと肝がんの両方の発症リスクが高まります。特に、このリスク対立遺伝子を2コピー持つ個人ではリスクが最も高くなります。

フリードマン博士は、PNPLA3やその他のリスク遺伝子の検査により、線維化が進行していなくても、より積極的な肝がんスクリーニングの必要性が示され得ると説明します。将来的には、臨床現場で遺伝的リスクマーカーのパネルが蓄積され、これらの遺伝的リスクと臨床因子を組み合わせることで、個別化されたリスクスコアの作成が可能になると予測されます。このスコアは個人のがんリスクをより正確に評価し、スクリーニングの開始時期や頻度を決定する指針となるでしょう。

チトフ博士は、個別化医療の未来について深い考察を促します。最終目標は、がんリスクの予測だけでなく、患者の腫瘍の遺伝子プロファイルに基づいた治療選択も調整し、真に個別化された医療を実現することです。

全文書き起こし

アントン・チトフ医学博士: 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）および非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は肝がんのリスク因子です。なぜ一部の患者は肝がんに進行するのでしょうか？また、NASHおよびNAFLDに伴う肝がんの背景にはどのような要因があるのでしょうか？

スコット・フリードマン医学博士: いくつか基本的な点を説明します。第一に、高度な瘢痕化や肝硬変を引き起こすあらゆる疾患は、がんのリスク因子となります。実際、原発性肝がんは他の臓器のがんと異なり、正常な肝臓では極めて稀です。

より進行した疾患を持つ患者はがん発症のリスクが高いことが分かっています。肝線維化が高度に進行した患者には、6ヶ月ごとの画像検査による定期的なスクリーニングを行い、治癒可能な段階で早期がんを発見することが推奨されます。

過去25年間、肝がんの大部分はウイルス性肝炎（特にアジアでのB型肝炎、および世界的なC型肝炎）に伴う慢性肝疾患患者で発生してきました。これらのウイルス感染には有効な治療法が確立され、基礎疾患の治療が進歩するにつれ、肝細胞がん（HCC）のリスクや症例数は減少し始めています。

ウイルス性肝炎患者に生じる肝がんの特徴は、通常、がん発症時点で患者が既に肝硬変状態にあることです。そのため、肝硬変に近い段階でスクリーニングを開始する必要性が認識されています。

NASH患者で懸念される点は、肝硬変や進行性NASHを発症する前でも肝がんが発生する可能性が幾分高いことです。NASH患者における肝がんの約3分の1は、いわば「早期」に、つまり肝硬変を伴わない段階で発生しています。

これは、非肝硬変性NASHにおけるリスク評価やスクリーニング開始時期の判断に重要な意味を持ちます。現在のスクリーニングガイドラインでは、NASH患者が線維化や高度な線維化を有しない限り、必ずしもがんスクリーニングを推奨していません。

肝がんは、ウイルス性肝炎関連がんよりもNASHでは早期に発生し得ることが分かっています。また、主要ながん治療法に対する反応性にも違いがある可能性が示されています。

ご存知の通り、チェックポイント阻害剤の開発はがん治療に革命をもたらし、患者の免疫系を活性化してがんを攻撃させる効果的な手法です。これらの薬剤は多くのがん、特に肺がんで成功を収めていますが、肝がんでは効果がやや限定的です。

免疫療法は依然として従来の化学療法より優れた成果を上げています。しかし、ウイルス性肝炎由来のがんは、NASH由来のがんよりもこれらの免疫療法にやや反応しやすい傾向があります。

私たちは現在、NASHにおけるがんの免疫微小環境の特性を理解し始めています。なぜこれらの画期的なチェックポイント阻害剤療法に対してやや抵抗性を示すのでしょうか？NASHの多くの側面と同様、この研究は初期段階ですが、NASH患者におけるがんの駆動因子をB型およびC型ウイルス性肝炎患者のものから区別し始めています。

アントン・チトフ医学博士: フリードマン教授、肝がんスクリーニングのガイドラインについてお話しいただきましたが、NASH患者における肝細胞がんスクリーニングの個別化に関するレビューも執筆されています。NASHにおける肝がんスクリーニングを個別化する上で重要な因子は何ですか？患者とその主治医はどのような点に注意すべきでしょうか？

スコット・フリードマン医学博士: これは依然として急速に進化している分野です。確かに、肝線維化の有無とその病期自体が、スクリーニング必要性を示す重要な指標です。肝がんの家族歴も、その原因が完全には解明されていないものの、非常に説得力のある因子です。

患者から、愛する人や一等親・二等親の家族にNASHとがんの病歴があると聞けば、懸念が高まり、より積極的なスクリーニングが必要となります。さらに、先に触れた遺伝的リスク、特にPNPLA3として知られる遺伝子に関連するリスクも重要です。

PNPLA3にリスク多型、つまりリスクとなるDNA塩基配列の変化を持つ患者は、NASH発症リスクが高く、さらにNASH患者ではがん発症リスクも高まることが知られています。したがって、PNPLA3にリスク対立遺伝子またはリスクDNA配列を2コピー持つ患者には、より積極的なスクリーニングが推奨されます。

ただし、スクリーニングの正確な頻度はまだ確立されていません。時間の経過とともに、より多くの遺伝的リスク因子が蓄積され、それらを総合することで、NASH患者における低・中・高のがんリスクを評価できるようになるでしょう。

私たちはまだ初期段階にあり、いつ、どのように患者をスクリーニングすべきか、またはがん治療をどう進めるべきかを、極めて個別化された方法で示す真のリスクスコアを定義しようとしています。

ご存知の通り、全身の腫瘍における特定の遺伝子発現を解析し、どの免疫療法が最も効果的であるかを示す全体的な革命が進行中です。これらのアプローチは現在、肝がん患者でもますます試みられるようになっています。

私たちはリスク評価だけでなく、腫瘍が発現する遺伝子の種類に基づいて治療も個別化しようとしているのです。