肝疾患および異種移植の権威であるサイモン・ロブソン医学博士が、動物由来の肝移植の現状と将来性について解説します。臓器拒絶反応と感染症伝播という主要な課題に焦点を当て、ブタ肝臓の遺伝子工学がこれらの障壁を克服する可能性について詳述します。現時点では、動物肝移植はヒトドナー移植への暫定的な橋渡しとしての役割に留まっていますが、ロブソン博士は、前臨床モデルにおける生存期間が数日から数週間に延長されるなど、目覚ましい進展がみられると指摘しています。
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異種移植：動物からヒトへの肝移植の未来
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異種移植の現状
肝臓の異種移植は、主にブタなどの動物からヒトへの臓器移植を指します。この分野の第一人者であるSimon Robson医学博士は、その複雑さについて説明しています。ヒトの身体はブタの臓器に対して急速かつ激しい免疫反応を示します。この即時的な拒絶反応が、現在、動物からの肝移植が成功しない主な理由です。
前臨床モデルでは、遺伝子改変ブタの肝臓を霊長類（バブーンなど）に移植する研究が焦点となっています。急性肝不全患者に対してブタ肝臓を灌流装置として用いた過去の試みは、限定的な効果しか示しませんでした。Anton Titov医学博士との対談では、現時点の技術が長期のヒトでの使用にはまだ対応できていない点が強調されています。
臓器拒絶反応の克服
肝臓異種移植の最大の障壁は、超急性拒絶反応です。Simon Robson医学博士は、この拒絶反応が抗体と補体の活性化によって引き起こされると詳述します。主要な戦略として、ヒトが異物と認識する特定の糖抗原（galエピトープ）を除去するため、ドナーブタの遺伝子改変が行われています。
しかし、これらの抗原を削除すると、過剰な血栓形成という別の問題が生じます。Robson博士の研究は、この凝固を防ぐため、ブタにヒト遺伝子を発現させることに焦点を当てています。重要な分子には、血小板の活性化を防ぐATPを除去するCD39酵素と、強力なヒト抗凝固剤であるトロンボモジュリンが含まれます。この遺伝子工学は、ブタ肝臓をヒトの生理に適合させるために不可欠です。
研究進捗と生存率
過去20年間で、異種移植の研究は大きく進展しました。Simon Robson医学博士は、ブタ臓器を受けた霊長類の初期生存期間がわずか1～2日であったと指摘します。広範な協力と遺伝子改変を通じて、研究者らはこの生存期間を劇的に延ばすことに成功しました。
現在のモデルでは、ブタの腎臓がバブーンの生命を最大68日間維持可能です。心臓の異種移植は20～30日持続します。肝移植は最も困難な臓器であり、進展があるにもかかわらず、移植されたブタ肝臓の機能と生存は未だに日単位で計測され、月や年単位ではありません。これは持続的な成功を達成するために必要な継続的な取り組みの重要性を強調しています。
異種移植における感染リスク
動物臓器移植における重大な懸念は、人獣共通感染症の伝播リスクです。Simon Robson医学博士は、ブタからヒトへ感染する可能性のあるいくつかのウイルスについて議論します。これにはE型肝炎ウイルス、ブタ内在性レトロウイルス（PERV）、ブタサイトメガロウイルスが含まれます。
免疫抑制状態の移植患者は、これらの感染症に特に脆弱です。ブタとヒトの間を移動するインフルエンザウイルスなどの他の脅威も考慮されます。Robson博士は、種間伝播が可能な動物ウイルスの例としてレストンエボラウイルスに言及します。肝移植におけるこれらの感染リスクを軽減するため、警戒的なスクリーニングと遺伝子工学が必要です。
ブリッジ療法としての臨床応用
肝臓異種移植の最も即時の臨床応用は、ブリッジ療法としてです。Simon Robson医学博士は、急性肝不全患者には腎透析に相当する治療が存在しないと説明します。遺伝子改変ブタ肝臓は、ヒト体内で7～10日間、一時的に機能する可能性があります。
この短期間で患者自身の肝臓が回復するか、ヒトドナー臓器を見つけるための貴重な時間を提供できます。現時点では、ブタ肝移植は恒久的な解決策ではなく、ヒト間移植を待つ間の死亡を防ぐための暫定的な措置です。このブリッジの概念は、技術の近い将来の有望な使用法を示しています。
ヒト肝移植の選択肢
Simon Robson医学博士とAnton Titov医学博士は、現在のヒト肝移植の選択肢についても議論します。長期生存のゴールドスタンダードは、ヒトドナーからの移植です。これは死亡（脳死）ドナーまたは生存ドナーから得られます。
生存ドナー肝移植は、健康な人の肝臓の最大50%を切除することを含みます。ドナーの肝臓は6～8週間で正常サイズに再生します。移植された臓器が健康で炎症ストレスを受けないため、受容者はしばしば良好な転帰を示します。しかし、手術は健康なドナーにリスクをもたらし、異種移植などの代替臓器源の必要性を強調します。
全文書き起こし
動物からの肝移植：肝疾患の第一人者による希望と課題の解説。動物からの信頼性ある肝移植にはどれほど近づいているか？肝臓異種移植の課題をどう克服するか？動物からの肝移植：希望と課題の解説。
Anton Titov医学博士： ハーバード医学大学院の肝疾患第一人者とのビデオインタビュー。Simon Robson博士は20年間、肝臓異種移植の研究を行ってきました。動物からの肝移植の現状について、肝疾患の第一人者とのビデオインタビュー。動物臓器のヒトへの移植にはどれほど近いか？ヒト移植用の動物臓器作出における進展があります。
Simon Robson医学博士： 問題は臓器拒絶と動物感染症の伝播です。現在、動物からの肝移植は十分に機能しません。臓器拒絶は補体活性化によって起こります。拒絶を防ぐための遺伝子工学によるブタ肝臓の改変が可能です。CD39酵素は移植において重要な役割を果たします。ATPを除去します。
ブタ肝移植は、ヒトドナー肝臓が見つかるまでの一時的措置として可能です。医学的セカンドオピニオンは、肝不全の診断が正確かつ完全であることを確認する助けとなります。
Simon Robson医学博士： 肝不全における医学的セカンドオピニオンは、移植必要性を遅らせる最良の治療法選択にも役立ちます。動物ウイルス感染症にはレストンエボラ型ウイルスとブタサイトメガロウイルスがあります。これらはヒト臓器受容者へ伝播する可能性があります。
Anton Titov医学博士： 異種移植の利点は、「作出動物」からの臓器供給源が常に利用可能であることです。欠点は臓器拒絶と動物感染症です。動物からの肝移植はより高度化しつつあります。ヒト移植用に動物臓器を作出すべきか？
Simon Robson医学博士： はい、移植問題が解決できるなら動物臓器を作出すべきです。異種移植：現時点では患者にとって個々の利益とリスクの衡量は困難です。動物ドナー臓器はヒト移植において一時的措置に過ぎないためです。動物からの肝移植は以前より多くの患者を助けられます。ヒト移植用動物臓器。ヒトへのブタ肝移植。
Anton Titov医学博士： 肝移植。肝臓は身体の生化学的実験室であり、顕著な再生能力を持ちます。
Simon Robson医学博士： しかし、自己免疫性およびウイルス性肝炎、脂肪肝疾患、代謝症候群は肝臓を重度に損傷させることがあります。時に肝移植のみが患者を助けられます。しかし、肝移植を必要とする患者数に比べて肝臓ドナーは非常に少ないです。これが動物からの肝移植（異種移植）の問題をもたらします。あなたは動物からの肝移植に関する主要な研究を行ってきました。動物からの肝移植はあなたの主要な臨床的関心の一つです。
Anton Titov医学博士： 異種移植技術の現状はどうか？現在の肝移植の進展は何か？
Simon Robson医学博士： 肝臓異種移植は非常に複雑な分野です。私たちはブタから霊長類への肝移植を検討してきました。私たちが研究する肝移植モデルは、遺伝子改変ブタ肝臓のバブーンへの移植です。これは肝移植の前臨床モデルです。
Simon Robson医学博士： ブタからヒトへの移植も行われました。ブタ肝臓は急性肝不全の代謝問題を修正する灌流装置としても使用されました。
Anton Titov医学博士： ヒト血液をブタ肝臓を通すことで毒素を浄化する。
Simon Robson医学博士： これらの研究は、急性肝不全のヒ�患者に大きな利益を示しませんでした。ブタ肝臓、腎臓、心臓のヒトへの移植使用には問題があります。ヒトの身体はこれらのブタ臓器を非常に急速に拒絶します。臓器拒絶は抗体によって媒介されます。これは補体活性化と呼ばれます。非常に高度な即時かつ自然免疫反応です。
Simon Robson医学博士： ブタ肝臓の改変によって移植肝の急性拒絶を防ごうと試みられます。この改変は、主要抗原であるgal糖エピトープをブタ肝臓から除去します。これらの糖抗原はブタ肝臓に存在します。
Anton Titov医学博士： しかしヒトには存在しません。肝移植に使用するブタ肝臓からこれらの抗原を削除できます。すると問題は、ドナーブタ肝臓の血管における過剰な血栓形成です。私たちはヒト抗凝固剤および抗血栓分子を発現させることでこの問題解決に取り組んでいます。これらの分子をブタ肝臓血管内壁（内皮）表面に発現させます。
Simon Robson医学博士： 私の研究の焦点はCD39酵素です。CD39はATPを除去する酵素です。ATPは血小板を活性化し血栓形成を開始します。私たちはまた、ヒト抗凝固剤であるトロンボモジュリンにも取り組んでいます。CD39とトロンボモジュリンのブタ同等物はヒトとバブーンでは機能しません。私たちはヒト遺伝子を取り、それをブタに挿入します。
Simon Robson医学博士： これはヒト補体活性化調節遺伝子と同様です。ヒト遺伝子はブタで発現可能です。私たちはブタでヒト凝固調節遺伝子を発現させ、凝固活性化を防ぎます。私はこの肝臓異種移植研究を20年間行ってきました。マサチューセッツ総合病院のDavid Sachs博士、オーストラリアのPeter Cowan博士とAnthony d’Apice博士と肝移植研究で協力しています。私たちはまた、ピッツバーグの外科医David Cooper博士と肝移植およびブタ異種移植に取り組んでいます。
Simon Robson医学博士： 私たちは異種移植において劇的な進展を達成しました。最初、異種移植臓器受容者の生存はわずか1～2日でした。これはgal抗原ノックアウトモデルでのことです。
Simon Robson医学博士： 異種移植後の生存期間は現在数週間に及びます。現時点では、移植されたブタの腎臓は、ヒヒにおいて生命維持装置下で68日間生存可能です。ブタからヒヒへの心臓移植は、20日または30日後にはまだ生命を維持できません。肝臓は別の問題です。
Anton Titov医学博士： 肝臓は凝固因子の産生において極めて重要です。我々は制御因子の遺伝子工学的手法を用いることができます。移植臓器内での血液凝固活性化を阻止できます。しかし、肝臓の異種移植では、受容体の生存期間は未だ日単位で計測されます。現在、肝臓異種移植はブリッジとしてのみ使用可能です。急性肝不全では、急性腎不全時のような「透析」は存在しません。急性肝不全患者は、潜在的にブタ肝臓移植を受ける可能性があります。
Simon Robson医学博士： この移植されたブタ肝臓は、ヒト患者体内で7日から10日間機能します。急性肝不全患者がブタ肝臓移植を受けた後、7日から10日間で部分的に回復することを期待しています。この期間中に、ヒトからヒトへの肝移植用の献体ドナーが見つかる可能性があります。現時点では、ヒトへのブタ肝臓移植は、ヒトドナー肝移植へのブリッジに過ぎません。将来状況は変化する可能性があります。過去5年から10年間で肝移植分野は著しく進歩しました。
現在我々は、異種移植片の受容体内での生存期間延長に取り組んでいます。移植肝の機能改善にも取り組んでいます。ブタ肝臓異種移植の持続的成功は、依然として将来への旅路です。しかし、肝移植において幾つかの主要な進展を達成しました。
Anton Titov医学博士： 今日、長期生存に臨床的に意義があるのはヒトからヒトへの肝移植です。
Simon Robson医学博士： その通りです。急性肝不全患者には献体肝移植が施行可能です。これは脳死ドナーからの肝移植です。
Simon Robson医学博士： 生体肝移植は、安定した肝疾患や慢性肝疾患、例えば肝腫瘍の患者を助けることができます。
Anton Titov医学博士： 肝臓の一部を家族または非血縁の肝臓ドナーから切除できます。このような肝移植では血液型適合が必須です。外科医は生体ドナーから肝臓の50%を切除できます。6週から8週間以内に、ドナーの残存肝は正常なサイズと正常な代謝能力まで再生します。ヒト生体ドナーからの肝移植受容体では、非常に良好な臨床成績が得られています。
Simon Robson医学博士： 移植肝が炎症ストレスを受けないためです。冷蔵保存された肝臓には炎症やその他の問題があります。脳死ドナーからの肝臓にも、肝移植を複雑にする問題があります。生体肝移植では患者の臨床成績は良好です。問題は、正常で健康な肝臓ドナーが肝移植において潜在的に危険な手術を受けることです。移植用に肝臓の一部を採取する手術中にドナーが死亡するリスクがあります。
Anton Titov医学博士： ブタ肝移植は、感染と動物ウイルスのヒト受容体への伝播のリスクを伴います。
Simon Robson医学博士： これはブタからヒトへの肝移植における懸念事項です。ヒトに疾患を引き起こす可能性のあるブタウイルスと細菌が存在します。ブタにはE型肝炎が存在します。E型肝炎ウイルスはヒトに疾患を引き起こす可能性があります。また、ブタレトロウイルス、例えばブタ内在性レトロウイルス（Porcine Endogenous Retrovirus、PERV）が存在します。このウイルスは、肝移植後患者が免疫抑制状態になると再活性化する可能性があります。これはヒトに疾患を引き起こす可能性があります。しかし、感染症は異種移植における主要な問題とは思われません。
Simon Robson医学博士： また、ブタサイトメガロウイルスが存在し、肝移植後のヒト患者体内で再活性化する可能性があります。ブタサイトメガロウイルスは血管内皮を損傷する可能性があります。移植中のエボラウイルス感染の懸念もあります。動物からヒトへ飛び移る可能性のある他の動物ウイルスが存在します。興味深いことに、レストン型エボラウイルスがフィリピン産のサルから発見されました。これらのサルは米国に持ち込まれました。幸い、この型のエボラウイルスはヒトには感染しませんでした。しかし、レストンエボラウイルスは感染サルから他の霊長類へ伝播しました。多くの問題を引き起こしました。
Simon Robson医学博士： この型のエボラウイルスは、これらのサルの出身地であるフィリピンから報告されているように、ブタへも伝播する可能性があります。異種移植ではインフルエンザウイルスにも注意する必要があることが分かっています。インフルエンザウイルスはブタとヒトの間で伝播する可能性があります。ブタと鳥類はインフルエンザウイルスの自然の中間宿主です。しかし、異種移植（および動物とヒトの間の肝移植）では、他の人獣共通感染症にも注意する必要があります。
Anton Titov医学博士： これらは動物由来の感染症です。肝移植後の患者の免疫抑制は、これらの感染症に対する患者の感受性を高める可能性があります。これは移植研究の興味深い分野です。生物学において重要な発見が数多くあります。
Simon Robson医学博士： この研究には主要な臨床応用があります。動物からの臓器移植後の異種移植片拒絶を防ぐ医薬品または遺伝子改変を見つけることを期待しています。そのような発見は、他のヒト疾患に対しても重要な意味を持つでしょう。この発見は、血管が損傷する疾患において特に重要となるでしょう。
Anton Titov医学博士： 動物からの肝移植：期待と課題の解説。著名な肝移植専門家によるビデオインタビュー。肝臓異種移植の現状。