オクレリズマブの長期投与は再発寛解型多発性硬化症患者において10年以上にわたり持続的な効果を確認

目次

• はじめに：本研究の意義
• 研究方法：研究の実施方法
• 安全性に関する結果：治療の副作用とリスク
• 有効性に関する結果：オクレリズマブの効果
• B細胞モニタリング：免疫細胞の動態
• 臨床的意義：患者への示唆
• 研究の限界：証明できなかった点
• 患者への推奨事項：実践的なアドバイス
• 出典情報

はじめに：本研究の意義

多発性硬化症（MS）は生涯にわたる治療戦略が必要な疾患です。オクレリズマブ（製品名オクレバス）は再発型および一次性進行型MSの両方に承認された治療薬で、抗CD20モノクローナル抗体として、MSの炎症に関与する特定の免疫細胞であるB細胞を標的に作用します。

短期間の有効性は既存研究で示されていましたが、本研究は2008年から2020年までの10年以上にわたる患者追跡データを提供し、これまでで最長のフォローアップとなっています。MS患者は数十年単位の治療が必要となる可能性があるため、長期的な安全性と有効性の理解は極めて重要です。

本研究は特に治療中断時の影響を詳細に検証しており、様々な理由で治療を一時中断する必要がある患者にとって現実的な情報を提供します。また、治療中止後のMS活動性の再発時期や、治療前レベルを超える疾患活動性の悪化（リバウンド現象）の有無についても貴重な知見を得ています。

研究方法：研究の実施方法

この国際共同研究には、20か国79施設から募集された再発寛解型MS（RRMS）患者220名が参加しました。対象者は18～55歳で確定RRMS診断を受け、3年以内に少なくとも2回の再発（うち1回は前年以内）があり、EDSS障害スコアが1～6であることが条件でした。

研究は10年以上にわたり4段階で実施されました。最初の96週間の主要治療期間では、患者を無作為に4群（オクレリズマブ2000mg群、オクレリズマブ600mg群、プラセボ群、インターフェロンベータ-1a群）に割り付けました。最初の24週間後、全患者が残り3サイクルでオクレリズマブ投与を受けました。

治療期間後、患者は治療中止期間に入りました。この期間は評価期間（B細胞が正常レベルに戻るまで12週間毎にモニタリング）と非評価期間を含みます。最終的に103名の患者がオープンラベル延長期に移行し、全員が24週間毎にオクレリズマブ600mgを投与されました。

研究者らは以下の複数のアウトカムを測定しました：

• MRI活動性（ガドリニウム増強病変および新規T2病変）
• 年間再発率
• EDSSスコアによる障害進行の評価
• 有害事象及び重篤な副作用の安全性モニタリング
• B細胞数及び免疫システムマーカー

安全性に関する結果：治療の副作用とリスク

10年以上にわたる観察に基づく安全性データは、オクレリズマブ長期治療を検討する患者にとって安心できる情報となります。全研究期間を通じ最も頻繁な副作用は、輸注関連反応、感染症、頭痛、背部痛でした。

主要治療期間中、曝露調整済み有害事象発生率は治療群間で同等でした。有害事象の総発生率はオクレリズマブ群で100患者年あたり401.1件、インターフェロン群では375.3件でした。重篤な有害事象はオクレリズマブ群で100患者年あたり24.6件、インターフェロン群では33.8件発生しました。

輸注反応は初回投与時（患者の25-35%で発生）に最も頻繁でしたが、4回目投与後は稀となりました。本研究では、他のMS治療で発生し得る重篤な脳感染症である進行性多巣性白質脳症（PML）の症例は報告されませんでした。

感染症発生率は、あらゆる免疫調整療法で予想されるように、治療期間中は治療中止期間に比べわずかに高くなりました。重篤な感染症は研究を通じて低く維持され、オクレリズマブ治療中は100患者年あたり1.5～5.5件でした。

研究期間中に2例の死亡が発生しました。1例は評価対象治療中止期間中に、オクレリズマブ投与歴のある患者が全身性炎症反応症候群により死亡しました。もう1例は主要治療期間中にインターフェロン群で発生しました。

有効性に関する結果：オクレリズマブの効果

有効性結果は、MS疾患活動性の長期にわたる優れた抑制効果を示しています。中央値6.5年のフォローアップを要したオープンラベル延長期においても、患者は良好な疾患コントロールを維持しました。

年間再発率はオープンラベル延長期全体を通じて0.15と顕著に低く維持されました。これは治療中の患者が平均で6～7年に1回しか再発を経験しなかったことを意味します。

障害進行も良好に抑制されました。確認済み障害進行（24週間持続）の患者割合は研究を通じて低く維持され、治療中止期間中でさえ、障害進行率は最小限でした。

MRI測定値は卓越した疾患コントロールを示しました。ガドリニウム増強病変数（活動性炎症を示す）は初期治療期間でプラセボ群比89-96%減少し、この炎症活動性の抑制は長期延長期間を通じて維持されました。

おそらく最も重要なことは、治療中止期間中に治療を中断した患者において、疾患のリバウンド現象の証拠が認められなかった点です。MRI活動性の最初の兆候は最終投与24週後に再出現し、評価対象治療中止期間中に何らかのMRI活動性を示した患者は16.3%のみでした。

B細胞モニタリング：免疫細胞の動態

オクレリズマブはCD20陽性B細胞を枯渇させることで作用し、本研究はこの効果の持続時間及び治療中止後の細胞回復速度に関する重要な知見を提供します。

CD19陽性B細胞数はオクレリズマブ治療開始後急速に減少し、治療期間中はほとんど検出不能レベルに維持されました。治療中止期間中、これらの細胞は徐々に再増殖しました。

研究者らは、初期にプラセボまたはインターフェロンを投与された患者と比較し、初期オクレリズマブ投与群でB細胞回復が遅くなる傾向を観察しました。B細胞再充満（80細胞/μL到達）までの中央時間はオクレリズマブ群でより長くなりました。

オープンラベル延長期開始時点でのCD19陽性B細胞数中央値は204.0細胞/μL（範囲6.0-646.0）であり、治療中断後に免疫細胞が大部分回復したことを示しました。メモリーB細胞（CD19陽性CD38低発現CD27陽性）も再増殖しましたが程度は低く、延長期ベースライン時中央値は5.0細胞/μLのみでした。

患者が延長期でオクレリズマブを再開すると、B細胞数は再び検出限界以下に低下し、治療を通じてそのレベルを維持し、本剤の標的細胞に対する一貫した効果を実証しました。

臨床的意義：患者への示唆

この長期研究は、オクレリズマブの使用を検討中または現在使用中のMS患者に対していくつかの重要な示唆を提供します。10年にわたるデータは、オクレリズマブが多年にわたり効果を維持し、利益の減衰がないことを示しています。

妊娠、手術、保険問題その他理由で一時的に治療中断が必要な患者にとって、本研究結果は特に安心材料となります。治療中止後ただちに疾患活動性が再発せず、治療前よりMSが悪化するリバウンド効果もないことが示されました。

安全性プロファイルは時間経過とともに一貫しており、長期使用による新たなリスクは同定されませんでした。これは数十年の治療を要する可能性のある患者にとって重要です。最も頻繁な副作用（輸注反応）は通常、初数回投与後に減少します。

B細胞モニタリングデータは、免疫システムレベルで生じている現象を患者が理解する一助となります。治療中止後のB細胞の緩徐な回復は、最終投与後数か月間疾患コントロールが持続する理由を説明します。

研究の限界：証明できなかった点

本研究は貴重な長期データを提供しますが、その限界を理解することが重要です。オープンラベル延長期は無作為化比較対照試験ではなかったため、全参加者がオクレリズマブ投与を受けており、この期間中の他治療または無治療との比較はできません。

患者数は時間経過とともに減少し、これは長期研究では一般的です。当初の220名の患者のうち103名のみがオープンラベル延長期に参加し、データカットオフ時点で86名が治療継続していました。この脱落は、結果がオクレリズマブを開始する全患者を代表しない可能性があることを意味します。

研究対象集団は比較的均質であり、全例がベースライン時点で活動性再発寛解型MSでした。結果は活動性の低い疾患または異なるMSサブタイプの患者には適用できない可能性があります。

探索的解析として、統計的比較は群間差を検出するように設計されていなかったため、統計的に検定されていない数値的差異から確固たる結論を導く際には注意が必要です。

患者への推奨事項：実践的なアドバイス

本長期研究に基づき、オクレリズマブを使用中または検討中の患者は以下を実施すべきです：

1. 長期治療計画について神経専門医と相談する－本研究はオクレリズマブの多年にわたる安全性と有効性を支持します
2. 輸注反応が初回投与時最も頻繁であり、通常はその後の治療で減少することを認識する
3. 治療中断が必要な場合でも、B細胞の緩徐な回復により数か月間は疾患防御効果が持続し得ることを理解する
4. 定期的なモニタリングを継続する－医療チームの推奨に従い、定期的な血液検査及び感染症警戒を含む
5. 新規症状を医療チームに報告する－あらゆる免疫調整療法と同様、特に感染症の徴候について

本研究は、オクレリズマブが持続的效益と一貫した安全性プロファイルをもつRRMSの長期治療オプションとなり得ることを強化します。ただし、治療決定は常に個別に、医療提供者との相談の上で行うべきです。

出典情報

原論文タイトル： Ocrelizumab exposure in relapsing–remitting multiple sclerosis: 10-year analysis of the phase 2 randomized clinical trial and its extension

著者： Ludwig Kappos, Anthony Traboulsee, David K. B. Li, Amit Bar-Or, Frederik Barkhof, Xavier Montalban, David Leppert, Anna Baldinotti, Hans-Martin Schneble, Harold Koendgen, Annette Sauter, Qing Wang, Stephen L. Hauser

掲載誌： Journal of Neurology (2023) 271:642–657

注記： この患者向け記事は、神経学ジャーナルに掲載された査読付き研究に基づいています。科学的知見を分かりやすい言葉に翻訳しつつ、元の研究の主要なデータと情報をすべて保持することを目的としています。