多発性硬化症に対するオクレリズマブの長期安全性：7年間の追跡データ

目次

• はじめに：本研究の意義
• 研究方法と対象患者
• 全体的な安全性プロファイル
• 特定リスクの詳細分析
• 検査値の変化とモニタリング
• 実臨床データと市販後調査
• 結論と臨床的意義
• 研究の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

はじめに：本研究の意義

オクレリズマブ（OCR）は、再発型多発性硬化症（RMS）および原発性進行型多発性硬化症（PPMS）の両方に対する重要な治療選択肢です。特定のB細胞を選択的に減少させながら、これらの細胞の再生能と既存の抗体防御を維持する作用機序を持つ治療薬として、多発性硬化症治療において重要な進歩を代表しています。

これまでの短期間の研究では、オクレリズマブの有効性と初期の安全性プロファイルが確立されていましたが、数年以上にわたる包括的な長期安全性データは限られていました。本研究は、患者と臨床医にとって重要な疑問に答えるものです：長年にわたる継続的なオクレリズマブ治療はどの程度安全なのでしょうか？

オクレリズマブの使用を検討中または現在使用中の患者にとって、長期安全性プロファイルを理解することは、十分な情報に基づいた治療決定を行うために不可欠です。本研究は、最長7年間の継続治療を受けた患者を追跡した、現在までで最も包括的な安全性解析を提供します。

研究方法と対象患者

本解析では、11の異なる臨床試験から安全性データを統合しました。これには初期の対照期間と、全参加者がオクレリズマブを受けたオープンラベル延長期間の両方が含まれます。研究者らは、少なくとも1回のオクレリズマブ投与を受けた5,680人の多発性硬化症患者からのデータを統合しました。

対象患者には、再発型MSの4,376人と原発性進行型MSの1,304人が含まれます。治療開始時の中間年齢は、RMS患者で38歳、PPMS患者で47歳で、年齢範囲は18歳から66歳でした。これは臨床現場で典型的に見られる多様なMS患者集団を反映しています。

オクレリズマブへの総曝露量は18,218患者年に達し、安全性シグナルを評価するための相当量のデータとなっています。50%以上の患者が少なくとも5回のオクレリズマブ投与を受け、28%が少なくとも10回投与を受けており、長期治療曝露を示しています。

参考として、研究者らは2020年7月までの市販後データも含めました。この時点までに世界で約174,508人の患者がオクレリズマブ治療を開始し、うち167,684人は医薬品承認後に治療を開始しており、249,971患者年の実臨床経験を代表しています。

全体的な安全性プロファイル

包括的な解析により、オクレリズマブは全7年間の観察期間を通じて一貫した安全性プロファイルを維持することが明らかになりました。全有害事象の発現率は100患者年当たり248件（95%信頼区間：246-251）で、臨床試験の初期段階と比較して安定していました。

重篤な有害事象は100患者年当たり7.3件（95% CI：7.0-7.7）発生し、これも初期の観察結果と一致していました。有害事象による治療中止率は、最長7年間で3.19%（5,680人中181人）であり、対照期間中の対照群率（最長3年間でプラセボ3.35%、インターフェロンβ-1a 6.17%）よりも実際に低い値でした。

治療中止の最も一般的な理由は以下の通りです：

• 悪性腫瘍（40例、必須中止事由）
• 輸注関連反応（33例、大部分が初回輸注時発生）
• 感染症（27例、大部分は非重篤）

死亡転帰は稀で、5,680人の患者中18,218患者年にわたり26例（RMS患者11例、PPMS患者15例）が報告され、発生率は100患者年当たり0.14件（95% CI：0.09-0.21）でした。最も頻度の高い原因は自殺（7例）、感染症（4例）、悪性腫瘍（4例）、心臓イベント（3例）でした。

特定リスクの詳細分析

輸注関連反応： これらは依然として最も一般的な有害事象の一つであり、全体集団での発生率は100患者年当たり25.9件（95% CI：25.1-26.6）でした。重要な点として、発生率はその後の輸注で減少しており、これらの反応が初期治療中に最も一般的であることを示しています。

感染症： 全感染症発生率は100患者年当たり76.2件（95% CI：74.9-77.4）で、最も一般的なものは：

• 尿路感染症（100患者年当たり12.4件）
• 鼻咽頭炎（風邪、100患者年当たり13.4件）
• 上気道感染症（100患者年当たり9.7件）
• 気管支炎（100患者年当たり3.2件）
• インフルエンザ（100患者年当たり3.7件）

重篤な感染症： これらは100患者年当たり2.01件（95% CI：1.81-2.23）発生し、最も一般的なものは：

• 尿路感染症（100患者年当たり0.30件）
• 肺炎（100患者年当たり0.30件）
• 蜂窩織炎（皮膚感染症、100患者年当たり0.14件）

重篤なヘルペスウイルス感染症は稀（100患者年当たり0.03件）であり、B型肝炎再活性化、クリプトコッカス症、アスペルギルス症、リステリア症、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス感染症の報告はありませんでした。

悪性腫瘍： 悪性腫瘍の全体発生率は100患者年当たり0.46件（95% CI：0.37-0.57）でした。この発生率はMS集団の疫学データで報告されている範囲と一致しており、オクレリズマブ治療がこれらの患者で予想される範囲を超えてがんリスクを有意に増加させないことを示唆しています。

検査値の変化とモニタリング

本研究では、オクレリズマブが時間の経過とともに各種血液成分にどのように影響するかを理解するため、検査パラメータを注意深く追跡しました：

リンパ球数： オクレリズマブ治療により、ベースラインから12週間で絶対リンパ球数が約15%減少しました。これはおそらく予想されるB細胞の減少によるものです。これらのレベルはその後、治療を通じて安定していました。

T細胞： フローサイトメトリー解析により、CD3+ T細胞集団が2週間までに≤6%減少することが示されました。これは主にCD4+ T細胞ではなくCD8+ T細胞の減少によるものです。これらのレベルは延長期間中に徐々にベースラインまで回復しました。

好中球： ほとんどの患者で好中球レベルは正常範囲内に維持されました。顕著な好中球減少症（絶対好中球数<1.5 × 10⁹/L）の割合は、RMS試験においてオクレリズマブ群で4.4%、インターフェロンβ-1a群で18.2%でした。

免疫グロブリン： 本研究では抗体レベルの重要な変化が認められました：

• IgMレベルは平均55.8%減少（平均減少量0.78 g/L）
• IgGレベルは年間平均0.33 g/Lの割合で減少（年間2.99%）
• IgAレベルも同様の漸減を示した

これらの減少にもかかわらず、免疫グロブリンレベルが正常下限を下回った患者の割合は比較的低いままでした（OPERA集団における312週時点のIgGで7.7%）。

実臨床データと市販後調査

2020年7月時点での市販後データ（世界で約174,508人のオクレリズマブ治療開始患者）は、臨床試験結果と一致していました。実臨床設定での死亡率は100患者年当たり0.28件（95% CI：0.26-0.31）と臨床試験設定よりやや高く、これは実臨床使用におけるより広範で選択基準の緩い患者集団を考慮すると予想される結果です。

進行性多巣性白質脳症（PML）については、一部の免疫抑制治療で発生する可能性のある重篤な脳感染症ですが、2020年7月時点で臨床試験では報告されていません。ただし、臨床試験外で9例の確定症例が報告され、うち8例は他の免疫抑制薬による前治療からの「持ち越し」症例と見なされました。

これは、オクレリズマブによるPMLリスクが低いことを示唆しており、特に以前に強力な免疫抑制療法を受けていない患者ではその傾向が強いです。

結論と臨床的意義

この包括的な7年間の安全性解析は、多発性硬化症に対するオクレリズマブの使用を検討中または現在使用中の患者にとって安心できるデータを提供します。本研究は、臨床試験で最長7年間の継続的オクレリズマブ治療、その後3年以上のより広範な実臨床使用において、良好で管理可能な安全性プロファイルが維持されることを実証しています。

より長い治療期間でも新たな安全性懸念は出現せず、これは長期治療を必要とするMSのような慢性疾患にとって特に重要です。重篤な感染症と悪性腫瘍の発生率はMS集団で予想される範囲と一致しており、これらのリスクがオクレリズマブ治療によって有意に増加しないことを示唆しています。

時間の経過とともに観察された免疫グロブリンレベルの漸減は継続的なモニタリングを必要としますが、この所見の臨床的意義については、重篤な感染症の発生率が時間とともに相応に増加しなかったため、さらなる研究が必要です。

研究の限界

本研究は広範な安全性データを提供しますが、いくつかの限界に留意すべきです。オープンラベル延長データと歴史的対照の使用は、ランダム化比較試験データほど強力ではないクラスIIIエビデンスと見なされます。

臨床試験の患者集団は、試験が特定の併存疾患やより進行した疾患の患者を通常除外するため、臨床現場の全てのMS患者を完全には代表しない可能性があります。市販後データはこの限界に対処する一助となりますが、報告の一貫性と完全性に関して独自の課題を伴います。

さらに、7年は相当な追跡期間を表しますが、数十年にわたる治療における安全性プロファイルを完全に理解するには、より長期のデータが必要となります。これは若年MS患者が多年にわたり本剤を使用する可能性があるため関連性があります。

患者への推奨事項

この広範な安全性解析に基づき、オクレリズマブを使用中の患者はその長期安全性プロファイルについて安心できるでしょう。しかし、いくつかの重要な推奨事項が示されます：

1. 定期的なモニタリングの継続： リンパ球数、好中球数、免疫グロブリン値の経過観測のため、治療期間を通じて定期的な血液検査が重要です。
2. 感染症の早期報告： 重篤な感染症リスクの軽度な上昇を考慮し、大半の感染症が軽症であった場合でも、患者は感染徴候を速やかに医療提供者に報告すべきです。
3. 点滴前投薬の遵守： 点滴反応の発生率が投与を重ねるごとに減少したことから、引き続き各点滴前に標準的な前投薬レジメンを実施することが支持されます。
4. 定期的ながん検診の維持： 悪性腫瘍の発症率は多発性硬化症（MS）患者における予想値と一致しており、治療の有無にかかわらず、年齢に応じたがん検診の重要性が強調されます。
5. 神経専門医との懸念事項の相談： 長期治療に関する懸念事項は、医療チームと議論すべきです。チームは疾患コントロールの利益と潜在的なリスクのバランスを図る支援が可能です。

本研究は、オクレリズマブが再発型および一次性進行型多発性硬化症の双方において、一貫した長期安全性プロファイルを維持する重要な治療選択肢であることを裏付けています。

出典情報

原題： Safety of Ocrelizumab in Patients With Relapsing and Primary Progressive Multiple Sclerosis

著者： Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Xavier Montalban, MD, PhD, MBA, Licinio Craveiro, MD, PhD, Cathy Chognot, PhD, Richard Hughes, MD, Harold Koendgen, MD, PhD, Noemi Pasquarelli, PhD, MSc, Ashish Pradhan, MD, Kalpesh Prajapati, MSc, MPhil, Jerry S. Wolinsky, MD

掲載誌： Neurology 2021;97:e1546-e1559. doi:10.1212/WNL.0000000000012700

注記： この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、専門家でない読者にも理解しやすい形で、元の研究結果を正確に伝えることを目的としています。