この総合ガイドでは、初期治療後も持続するHelicobacter pylori（ヘリコバクター・ピロリ）感染の原因と、難治例に対するエビデンスに基づく治療戦略を解説します。消化器病学の専門家推奨に基づき、抗菌薬耐性の傾向、服薬アドヒアランスの問題、酸分泌抑制の要件、難治性H. pylori症例で有効性が確認された具体的な治療レジメン（投与量の詳細を含む）、および患者と医療提供者向けの実践的な考慮事項を網羅しています。

初期治療が無効だった持続性H. pylori感染の治療

目次

• はじめに：難治性H. pylori感染の理解
• H. pylori治療失敗の原因
• 抗菌薬耐性：主要な課題
• 服薬アドヒアランスの重要性
• 治療成功に影響する宿主側の要因
• 難治性H. pyloriへの体系的アプローチ
• 患者と医療提供者向け12のベストプラクティス推奨事項
• 治療への臨床的意義
• 現時点での知見の限界
• 持続性H. pylori患者向け実践的ステップ
• 出典情報

はじめに：難治性H. pylori感染の理解

Helicobacter pylori（H. pylori）は世界で最も一般的な慢性細菌感染症の一つで、世界人口の約半数に影響を与えています。世界保健機関（WHO）により発がん物質に指定されており、胃がんの中でも最も頻度の高い胃腺癌の最も強力な既知リスク因子です。H. pyloriは消化性潰瘍疾患との因果関係も認められています。

感染者の1～3%のみが悪性合併症を発症するものの、H. pyloriは全球のがん負荷の15%を占め、全胃がんの最大89%がH. pylori感染に起因します。このため、主要な消化器病学会はすべて、検査で陽性となった場合のH. pylori除菌を推奨しています。

難治性H. pylori感染は、ガイドラインで推奨される一次除菌療法を1回以上完了後、少なくとも4週間経過時（プロトンポンプ阻害薬（酸分泌抑制薬）など、検査の感度に影響する薬剤を中止した状態）に、非血清学的H. pylori検査（呼気試験、便中抗原検査、内視鏡検査）が陽性のまま持続する状態と定義されます。

H. pylori治療失敗の原因

H. pyloriの除菌失敗は、患者側、細菌側、医療システム側に関連する多因子が複雑に絡み合って生じます。抗菌薬耐性と患者の服薬アドヒアランス不良が、除菌失敗で最も頻繁に挙げられる二大要因です。しかし、抗菌薬感受性が確認され、患者のアドヒアランスが良好であっても一次除菌が失敗することがあるため、他の要因の関与が示唆されます。

医療提供者は、単に別の抗菌薬を処方する前に、すべての寄与因子を特定する必要があります。この複雑な相互作用には、微生物側の要因（抗菌薬耐性、菌株の多様性）、宿主側の要因（遺伝子、年齢、喫煙、併存疾患）、システム側の要因（服薬アドヒアランスの課題、地域の耐性データ不足、診療パターンの変動）が含まれます。

抗菌薬耐性：主要な課題

除菌レジメンで一般的に使用される複数の抗菌薬への耐性は、過去20年間で世界的に増加しています。耐性率の上昇は、個人の特定抗菌薬の既往使用および集団レベルでの抗菌薬消費の拡大と関連しています。

予想通り、H. pyloriがin vitro（試験管内）で耐性を示す抗菌薬が治療レジメンに含まれる場合、除菌失敗のリスクが高まります。研究により、クラリスロマイシンおよびレボフロキサシンへのin vitro耐性は、それぞれこれらの薬剤を含むレジメンにおいて治療失敗リスクが7.0倍、8.2倍有意に高まることが示されています。ニトロイミダゾール（メトロニダゾール）のin vitro耐性は臨床的影響が比較的小さく、治療失敗のオッズを2.5倍増加させます。

抗菌薬の曝露歴に基づく除菌療法の選択は、in vitro抗菌薬感受性試験に基づく治療選択に劣らず、かつ当該試験実施の多くの logistical障壁を回避できます。医療提供者は、治療決定前に医療・薬剤記録の徹底的なレビューと患者への既往薬剤曝露に関する問診を実施すべきです。

服薬アドヒアランスの重要性

難治性H. pylori症例での成功には、服薬アドヒアランスが極めて重要です。アドヒアランス不良は、複雑な投与スケジュール、副作用、費用、理解不足など様々な要因により生じます。医療提供者は治療開始前にこれらの障壁を特定し、患者教育と支援を通じて対処すべきです。

1. 関連因子の特定： 難治性ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）感染の主な原因は抗菌薬耐性ですが、医療従事者は治療遵守不十分や胃酸抑制不足を含む他の寄与因子の特定を試みるべきです。
2. 抗菌薬使用歴の確認： 医療従事者は過去の抗菌薬曝露歴を徹底的に確認すべきです。マクロライド系またはフルオロキノロン系薬剤の使用歴がある場合、耐性の可能性が高いため、クラリスロマイシンまたはレボフロキサシンを基盤とする治療レジメンは避けるべきです。
3. 遵守障壁への対応： 除菌療法は複雑です。治療開始前に遵守障壁を探り、対処すべきです。医療従事者は治療の理論的根拠、投与指示、予想される有害事象、および全コース完了の重要性を説明すべきです。
4. ビスマス療法失敗後の共有意思決定： 第一選択治療としてビスマス四剤療法が失敗した場合、共有意思決定により（a）高用量二重プロトンポンプ阻害薬（PPI）とアモキシシリンを併用したレボフロキサシンまたはリファブチン基盤の三剤療法、および（b）代替のビスマス含有四剤療法の選択を導くべきです。
5. 適切なメトロニダゾール投与量： メトロニダゾール含有レジメンを使用する際は、観察されたメトロニダゾール耐性に関わらず、除菌成功率を改善するため、ビスマス療法との併用で適切な投与量（1.5-2 g/日、分投与）を考慮すべきです。
6. ペニシリンアレルギー検査： アナフィラキシーの既往がない場合、このアレルギーがあるとラベル付けされた患者では、アモキシシリン使用を可能にするため、ペニシリンアレルギー検査を考慮すべきです。アモキシシリンは1日少なくとも2 gを3-4回に分けて投与すべきです。
7. 十分な酸抑制： 酸抑制不十分は治療失敗と関連します。高用量でより強力なPPI、CYP2C19で代謝されないPPI、または利用可能であればカリウム競合的酸ブロッカーを使用すべきです。
8. 長期治療期間： 長期治療期間は除菌成功率を高めます（14日間対7日間）。適切な場合には常に、難治性感染症に対して長期治療期間を選択すべきです。
9. 継続治療に関する共有意思決定： 特に高齢者などの脆弱な集団では、反復する抗菌薬曝露の有害作用と不便さに対して、除菌の潜在的利益を衡量すべきです。
10. 複数回失敗後の感受性検査： 患者の遵守がある状態で2回の治療が失敗した後、その後のレジメン選択を導くため、H. pylori感受性検査を考慮すべきです。
11. 地域データの収集： 各レジメンに対するH. pylori除菌成功率と患者の人口統計学的・臨床的因子に関する地域データを収集することが重要です。集計データは公開すべきです。
12. 実験的補助療法： プロバイオティクスを含む提案された補助療法は、難治性H. pyloriに対する利益が未証明であり、実験的と見なすべきです。

治療への臨床的意義

この専門家レビューは、持続性H. pylori感染に苦しむ患者にとって極めて重要な指針を提供します。推奨事項は、単に抗菌薬を変更する以上の複数の因子に対処することが成功した治療に必要であることを強調しています。薬剤遵守、酸抑制薬の代謝に影響する遺伝的因子、および過去の抗菌薬曝露はすべて治療成功に重要な役割を果たします。

初期治療が失敗した患者にとって、これは医療提供者が薬剤歴を徹底的に確認し、処方通りに薬を服用する上での潜在的な障壁について議論し、治療中の酸抑制を最適化する戦略を考慮すべきであることを意味します。アプローチは画一的なプロトコルに従うのではなく、特定の状況に基づいて個別化されるべきです。

長期治療期間（7-10日間ではなく14日間）の推奨は特に重要であり、研究は一貫して延長療法によるより良い除菌率を示しています。さらに、特定の抗菌薬、特にメトロニダゾール1.5-2 g/日およびアモキシシリン少なくとも2 g/日を3-4回に分投与する適切な投与量の強調は、患者と提供者が監視できる具体的な目標を提供します。

現時点での知見の限界

この専門家レビューは、難治性H. pylori治療に関する現在の理解におけるいくつかの重要な限界を認めています。推奨事項は正式な系統的レビューに基づくものではなく、実践的な助言を提供するための文献レビューに基づいています。エビデンスの強度または質の正式な評価は行われておらず、推奨事項は利用可能なエビデンスとコンセンサスに基づく専門家の意見を組み合わせています。

臨床診療で耐性測定が一般的でなかったため、米国におけるH. pylori耐性パターンに関するデータは特に限られています。耐性率の推定は困難であり、現在の国内外のガイドラインは、H. pylori抗菌薬耐性以外の除菌失敗の根底にある可能性のある因子へのアプローチ方法について限られた指針を提供しています。

CYP2C19遺伝子型誘導PPI選択を評価したほとんどの研究はアジア太平洋集団で実施されており、米国集団での類似研究は不足しています。これは、米国におけるCYP2C19変異対立遺伝子および遺伝子型の有病率に実質的な人種的・民族的差異があるため重要です。

持続性H. pylori患者向け実践的ステップ

初期治療試行後も持続性H. pylori感染に対処している場合、以下の具体的なステップを取ることができます：

• 抗菌薬歴の収集： 生涯を通じて服用したすべての抗菌薬、特に近年服用したものの詳細なリストを作成します。
• 遵守課題について率直に議論する： 処方通りに以前の薬を服用する上で困難があったこと、副作用、複雑な投与スケジュール、または費用問題について、提供者に正直に話します。
• 酸抑制最適化について尋ねる： 異なるPPIまたは投与戦略が治療成功率を改善するかどうか問い合わせます。
• ペニシリンアレルギー検査を考慮する： ペニシリンアレルギーがリストされているがアナフィラキシーの既往がない場合、治療オプションを拡大する可能性があるため、提供者とアレルギー検査について議論します。
• 長期治療期間を要求する： より短い期間ではなく14日間抗菌薬コースを延長することについて提供者に尋ねます。
• 感受性検査を求める： 良好な遵守で2回の治療試行が失敗した後、その後の治療選択を導く抗菌薬感受性検査について尋ねます。

難治性H. pyloriの成功した除菌には、抗菌薬選択、酸抑制、治療期間、および遵守支援に対処する多面的アプローチがしばしば必要であることを忘れないでください。医療提供者と緊密に連携して包括的な戦略を開発することが、この持続性感染症を排除する最良の機会を提供します。

出典情報

原記事タイトル： AGA Clinical Practice Update on the Management of Refractory Helicobacter pylori Infection: Expert Review

著者： Shailja C. Shah, Prasad G. Iyer, and Steven F. Moss

出版物： Gastroenterology 2021;160:1831–1841

注： この患者向け記事は、アメリカ消化器病協会からのピアレビュー研究と専門家臨床指針に基づいています。