小児リウマチ学の権威であるランディ・クロン医学博士が、COVID-19に続発する小児多系統炎症性症候群（MIS-C）を引き起こすサイトカインストームのメカニズムについて解説します。MIS-Cはまれではあるものの、重篤なウイルス感染後炎症性疾患です。通常、SARS-CoV-2感染から約1か月後に発症し、幼児期では川崎病に似た症状を示します。一方、思春期の子どもでは集中治療を必要とするショック状態で発症することが多く、治療には免疫グロブリン静注療法（IVIG）とステロイドが用いられます。適切な医療介入により、大多数の子どもは速やかに回復します。
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小児におけるCOVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）の理解
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MIS-Cとは
小児多系統炎症性症候群（MIS-C）は、COVID-19感染後に発症する重篤な疾患です。ランディ・クロン医学博士によれば、パンデミック中に突如現れた予期せぬ病態で、SARS-CoV-2感染から約1ヶ月後にごく一部の小児で発症します。原因は免疫応答の異常、いわゆるサイトカインストームとされ、全身の複数の臓器に炎症が及びます。クロン博士は、特定の遺伝的リスク因子が発症に関与する可能性も指摘しています。
MIS-Cと川崎病の比較
MIS-Cは特に幼児期において、川崎病と臨床的に重なる部分が多く見られます。クロン博士によると、5歳未満のMIS-C患者は川崎病とほぼ同じ症状を示すことが多いとのこと。両疾患とも全身の炎症と血管炎を特徴とし、冠動脈障害が主要な合併症です。この類似性から、MIS-Cが初めて報告された際には川崎病類似症候群が疑われました。また、一部の川崎病がコロナウイルス感染によって引き起こされる可能性も示唆されています。
臨床症状
MIS-Cの症状は年齢によって大きく異なります。クロン博士の説明では、幼児では5日以上続く発熱が多く、発疹、首のリンパ節の腫れ、唇や舌の変化（イチゴ舌など）が頻繁に認められます。手足の腫れもよく見られる症状です。一方、10代の患者では、より重篤なショック状態で発症することが多く、血圧低下、頻脈、呼吸困難など敗血症性ショックに似た症状を示します。年長児では集中治療や血圧・心機能をサポートする薬物療法が必要となる割合が驚くほど高くなります。
診断と検査
MIS-Cの診断には、最近のCOVID-19感染の確認と特徴的な炎症所見の特定が必要です。クロン博士は、症状が現れた時点ではPCR検査で活動性のウイルス感染が検出されないことが多いと強調します。代わりに、抗体検査で過去の感染を証明することが診断の決め手となります。これは、最大40%の小児が無症状感染していた可能性があるため重要です。臨床診断は、発熱、多臓器障害、著明な炎症マーカーの上昇を組み合わせ、他の原因を除外した上で確定されます。
治療法
MIS-Cの治療は、過剰な免疫応答の抑制が中心となります。クロン博士によれば、第一選択は川崎病の治療プロトコルから採用された静注免疫グロブリン（IVIG）です。IVIGは炎症を鎮める抗体製剤で、効果不十分な場合にはステロイド（グルココルチコイド）が追加投与されます。難治例では、IL-1阻害薬やTNF阻害薬などの生物学的製剤も使用可能です。治療の目標は、炎症の迅速な抑制、臓器機能のサポート、そして最も重要な冠動脈障害の予防です。
予後と回復
重篤な症状にもかかわらず、早期治療によりMIS-Cの予後は全体的に良好です。クロン博士の施設では平均入院期間は5日間で、集中治療が必要だった患者でも比較的速やかな改善がみられると報告されています。ただし、この疾患は決して軽視できるものではなく、世界での死亡率は1.5～2%とされています。最重症例では体外式膜型人工肺（ECMO）が必要となることもありますが、幸いにもIVIGとステロイドによる早期治療で大多数の小児は完全に回復します。
全文書き起こし
アントン・チトフ医学博士: MIS-Cとは何ですか？なぜ発生するのですか？
ランディ・クロン医学博士: 良い質問です。まず、MIS-Cは私たちのほとんどにとって予想外の疾患でした。このような病態が現れるとは誰も思っておらず、全くの驚きでした。
現在のコロナウイルスパンデミックで特筆すべきは、大多数の小児が重篤な症状を免れていることです。感染そのものは、一部の入院例を除き、一般的に軽症です。しかしMIS-C（小児多系統炎症性症候群）は若年成人にも影響し、MIS-Aと呼ばれますが、基本的には同じ病態と考えられています。
感染からほぼ正確に1ヶ月後に発症します——2～6週間の幅はありますが、私の経験ではほぼ1ヶ月後です。ごく一部の小児のみが発症し、なぜ特定の子どもがかかりやすいのかは完全には解明されていませんが、いくつかの遺伝的リスク因子が関与している可能性が示されています。
発症は小児期全体にわたります。5歳未満の幼児では、別のリウマチ性疾患である川崎病に似た症状を示します。欧州で最初に症例が確認された際（2020年初頭、米国北東部で流行する前）、人々はこれを川崎病かもしれないと考えました——幼児では非常に類似した特徴が見られたためです。
川崎病も稀な疾患で、血管の炎症を特徴とします。最も懸念されるのは、心筋に血液を送る冠動脈が障害される可能性です。
川崎病の小児はほぼ一様に発熱で始まります。実際、5日間続く発熱が診断要件です。その後、発疹、首のリンパ節の腫れ、イチゴ舌などの口唇変化、手足の腫れ（後に剥離することも）など多様な症状が現れます。
MIS-Cの子どもたちは、コロナウイルス感染から約1ヶ月後に発症し、感染に気づいていない場合もあります。感染者の中には最大40%が無症状か、気づかない程度の軽症である可能性があります。しかし抗体検査で過去の感染は確認できます。
MIS-Cで受診する時点では、PCR検査は陰性か検出限界程度であることが多く、活動性感染ではないことを示唆します。しかし何らかの形で免疫系が過剰に反応しています。このことは、川崎病の一部がコロナウイルス（今回のSARS-CoV-2を含む）によって誘発される可能性もあることを示唆しています。
それでも、5歳未満の小児は非常によく似た症状で発症します。10代などの年長児では、しばしばショック状態で発症します。幼児同様に発熱はありますが、発疹の有無は様々です。最終的には敗血症のようなショック状態で救急搬送されます——細菌感染による敗血症に似ていますが、ここでは感染症ではなく感染後反応です。
非常に低い血圧、高い心拍数、呼吸困難を示します——COVIDによる肺疾患のためではなく、ショック状態にあるためです。そのため生理食塩液などの輸液療法が行われ、ある程度有効です。しかし驚くほど多くの子どもたちが集中治療を必要とします。
心臓と血圧をサポートする薬物（エピネフリンやドパミンなどの昇圧薬）が必要になることさえあり、時に複数併用されます。
ランディ・クロン医学博士: 初期治療は、冠動脈への影響懸念から——少なくとも幼児では川崎病と非常に類似していたため——静注免疫グロブリン（IVIG）を使用しました。これは多数のドナーの抗体プールで、正確な作用機序は不明ですが、1980年代の大規模試験で冠動脈拡張や動脈瘤の発生率を大幅に減少させることが示されました。
IV導入前は最大25%の小児で発生していたのが、2%未満に激減しました。川崎病に対して極めて有効な治療法です。類似性（特に幼児において）から、これを第一選択としました。欧州（イタリア、英国など）の同僚たちがこれを報告していました。
米国北東部（ニューヨーク、ボストン、フィラデルフィア）で症例が増えると、同僚たちもIVIGを使用し始め、小児に有効と思われました。効果不十分な場合、難治性川崎病にも有効なステロイド（グルココルチコイド）が追加投与されました。IVIG単独では発熱や他の症状を必ずしも抑えられないためです。
MIS-Cでは、IVIG後に効果不十分な場合、しばしばステロイドが投与されます。例えば、アラバマ州バーミンガムの当院小児病院では、州内の入院症例の大部分を診てきました。過去2年間で約150例を経験し、幸い死亡例はありませんでしたが、世界での死亡率は約1.5～2%と報告されています。決して軽い疾患ではありません。
しかしこれらの子どもたちは、入院時重篤でも比較的速やかに改善します。それは良いことです。当院の平均在院日数——アラバマ州は米国北東部より流行が遅れたため——は、北東部や世界の知見を活かせたおかげで、当初からIVIGを投与し、ステロイド使用の閾値を低く設定できました。
それでも不十分な場合、IL-1阻害薬などの新しい生物学的製剤を使用可能でした。一部ではTNF阻害薬も使われ、難治性川崎病にも有益であることが示されています。
それでも、当院の小児では多くの症例が集中治療を必要としたにも関わらず、平均在院日数は5日間でした。最悪の場合、一部の小児はECMO（体外式膜型人工肺）を必要としました。心機能が著しく低下した場合の救命手段ですが、非常に侵襲的な処置です。