次世代乳がん治療：転移性ホルモン陽性乳がんに対する新規経口療法

目次

• はじめに：乳がんに対する内分泌療法の理解
• 乳がんが治療耐性を獲得する仕組み
• ESR1変異：治療耐性の主要な原因
• 新規ホルモン療法と臨床応用の可能性
• 現在の選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）
• 今後の展望と進行中の研究
• 患者への意義
• 研究の限界と留意点
• 出典情報

はじめに：乳がんに対する内分泌療法の理解

内分泌療法（ET）は、新たに診断される乳がんの約80%を占めるエストロゲン受容体陽性（ER+）乳がんの基本治療です。これらの腫瘍はエストロゲン受容体α（ERα）を発現し、エストロゲンによる増殖シグナルに依存して生存・増殖します。承認されているET薬剤は、エストロゲンの産生を抑制するか、エストロゲンが受容体に結合するのを妨げることで、このシグナル伝達を遮断します。

内分泌療法の主なカテゴリーには、非卵巣組織でのアンドロゲンからエストロゲンへの変換を阻害するレトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンなどの芳香環化酵素阻害薬（AI）が含まれます。閉経後女性では、AIは全身のエストロゲンレベルを効果的に低下させます。タモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）は、競合的にエストロゲン受容体（ER）に結合し、組織によって異なる効果を示します。フルベストラントなどの選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）は、ERの活性を阻害するとともに、細胞内での分解を促進します。

これらの治療は、閉経前女性では卵巣抑制の有無にかかわらず使用可能です。黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬による卵巣抑制は若年女性の血中エストロゲンレベルを低下させ、タモキシフェンよりも追加リスク低減効果が期待される場合にAIの使用を可能にします。高リスク早期乳がんでは、卵巣抑制を標準的補助療法と併用することで無増悪生存期間が改善します。

乳がんが治療耐性を獲得する仕組み

転移性乳がん（MBC）では、ER+腫瘍は初期には内分泌療法に反応することが多いものの、耐性機構が発現することで疾患の進行が避けられなくなることがあります。ETへの反応は、患者が内在性または獲得性の内分泌耐性因子を持つかどうかに依存します。獲得耐性は治療初期の反応後（通常6ヶ月以上経過）に現れ、内在性耐性乳がんは全く反応しない可能性があります（通常6ヶ月未満）。

研究者は耐性機構を二つの大きなカテゴリーに分類しています：ERを介したシグナル伝達と、ERに依存しない発癌性シグナル伝達です。ERを介した耐性にはリガンド非依存性シグナル伝達が含まれ、エストロゲンが存在しなくても腫瘍増殖を促進します。ERに依存しない耐性は、正常な内分泌調節転写経路を完全に回避する発癌性シグナル伝達経路を通じて生じます。

これらの耐性経路は単独で作用するわけではなく、治療耐性を複雑にする細胞内コミュニケーションが広範に存在します。理解のためにこれらの機構を分離して説明しますが、実際にはがん細胞内で相互に作用しています。耐性症例の約10%のみがER発現の完全な消失を示すため、耐性が生じた場合でも、大多数の患者ではエストロゲン受容体が有効な治療標的であり続けます。

ESR1変異：治療耐性の主要な原因

エストロゲン受容体1（ESR1）遺伝子の変異は、ER+転移性乳がんにおける特に重要な獲得性内分泌耐性機構です。これらの変異は原発性乳がんでは稀（新規転移性腫瘍の1%未満）ですが、治療後には一般的となります。補助AI治療後の再発がんではESR1変異が4-8%の症例に認められ、転移状況でAI療法を受けた後では約20-40%の腫瘍がESR1変異を獲得します。

最も一般的なESR1変異はY537S（症例の14-21%）とD538G（症例の32-36%）です。その他の活性化変異で発生率が低いものも耐性に関与しており、Y537C、E380Q、S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q、Y537Nなどが含まれます。転移性乳がんにおける連続的血中腫瘍DNA追跡研究は、これらの腫瘍において比較的高頻度の多クローン性変異負荷と高度の遺伝的多様性が存在することを示しています。

ESR1変異はエストロゲン受容体のリガンド結合ドメインに影響し、活性型構造で安定化させます。これによりコアクチベーターの結合が促進され、エストロゲンが存在しなくてもERシグナル伝達が亢進されます。リガンド結合ドメインにおける生化学的変化は、SERMやSERDを含む治療用リガンドへの親和性低下と、プロテアソーム分解に対する安定性の向上をもたらします。異なる変異は様々な耐性パターンを与え、Y537Sは内分泌療法に対するより強い耐性を、D538Gはより高い転移能をもたらします。

ESR1融合（ESR1-fus）は稀ですが注目すべき変化で、リガンド結合ドメインを完全に排除し、構成的ER転写活性を通じて内分泌療法耐性を引き起こします。これらの融合事象は、リガンド結合ドメインを標的とする現在および次世代ETのほとんどに対して腫瘍を耐性化する可能性が高く、多くのブレークポイントがイントロン領域に存在し従来の遺伝子検査では捕捉されないため、過小評価されている可能性があります。

新規ホルモン療法と臨床応用の可能性

ERシグナル伝達がリガンド非依存的な発癌性シグナル伝達によって制御され続けるため、耐性発現後もERを標的とすることがER+乳がん治療の基盤であり続けます。この理解が、特にESR1変異が存在しても活性を維持する新規内分泌療法に対する多大な関心を引き起こしてきました。複数の次世代ET薬剤が現在臨床開発中であり、いくつかの異なる治療アプローチを代表しています。

開発パイプラインには、筋肉内注射が必要なフルベストラントの薬理学的限界を克服することを目的とした多数の経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）が含まれます。これらにはエラセストラント（RAD1901）、アムセネストラント（SAR439859）、カミゼストラント（AZD9833）、ギレデストラント（GDC-9545）、イムルネストラント（LY3484356）、リントデストラント（G1T48）、ボレストラント（ZB-716）、ZN-c5、D-0502が含まれます。これらの薬剤は転移性、補助的、術前補助療法設定において様々な臨床試験段階にあります。

その他の新規アプローチにはラソホキシフェン（SERM）、バゼドキシフェン（SERM/SERDハイブリッド）、H3B-6545（選択的エストロゲン受容体共有結合拮抗薬）、OP-1250（完全エストロゲン受容体拮抗薬）、ARV-471（プロテオリシス標的キメラ）、AC682（キメラER分解薬）が含まれます。この多様なパイプラインは、進行乳がんにおける内分泌耐性克服のための複数の革新的戦略を代表するものです。

現在の選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）

フルベストラントは最初の臨床的に影響力のあるSERDであり、ER+転移性乳がんの標準治療に組み込まれました。その作用機序は、核移行の抑制、ユビキチン-プロテアソーム経路を通じたターンオーバーの促進、ERシグナル伝達を抑制する構造変化の誘導によるER転写活性の拮抗です。既往内分泌療法歴のある転移性乳がんにおいて、臨床試験では月1回500mg用量のフルベストラントが250mg用量と比較して無増悪生存期間および全生存期間の改善を示しました。

FALCON試験では、未治療進行乳がんにおいて、フルベストラント投与患者はアナストロゾールと比較して有意に長い無増悪生存期間（16.6ヶ月対13.8ヶ月）を示し、第一選択治療としての承認につながりました。ESR1変異がアロマターゼ阻害薬に対する獲得耐性の既知の機構であり、これらの患者はSERDに対していくらかの臨床的感受性を保持する可能性があるため、転移性乳がん治療における内分泌療法の順序付けは重要な臨床的考察事項です。

ESR1変異がフルベストラント感受性にどのように影響するかについて、研究結果は一致していません。実験室研究では、ESR1変異乳がんモデルはフルベストラントに対して相対的（用量関連）耐性を示し、ERシグナル伝達と腫瘍増殖を抑制するために10〜50倍高い薬物濃度を必要とします。しかし、ESR1変異転移性乳がんに対するフルベストラントの有効性に関する臨床研究では様々な結果が示されています。

SoFEAおよびEFECT試験の統合解析では、AI治療後進行した転移性乳がんにおけるフルベストラント対エキセメスタンが比較されました。結果は、ESR1変異を有する患者ではエキセメスタン群で無増悪生存期間（2.4ヶ月対4.8ヶ月）および1年全生存期間が統計的有意に悪いことを示しました。しかし、フルベストラント治療を受けたESR1変異およびESR1野生型転移性乳がんでは、無増悪生存期間（3.9ヶ月対4.1ヶ月）および1年全生存期間が同様でした。

今後の展望と進行中の研究

新規内分泌療法における最も有望な進展は経口SERDからもたらされており、フルベストラントの薬理学的限界を克服するとともにESR1変異腫瘍に対する有効性を維持することを目的としています。第III相EMERALD試験の最近の結果は、既往内分泌療法後進行したER+転移性乳がんにおいて、経口SERDエラセストラントが標準的抗エストロゲン療法と比較して改善された転帰を示しました。

この試験は特にESR1変異患者におけるベネフィットを示し、これらの薬剤が主要な治療耐性機構に対処する可能性を強調しています。他の経口SERDも実験室研究および初期段階臨床試験で有望性を示しており、この薬剤群が進行ホルモン受容体陽性乳がん患者の治療選択肢を大幅に拡大する可能性が示唆されます。

これらの次世代内分泌療法に関する臨床データが成熟し続けるにつれ、治療オプションの最適な順序付けや、腫瘍のゲノム・分子特性がこれらの薬剤への反応にどのように影響するかに関する重要な疑問が生じるでしょう。研究者は特に、どの患者が特定の治療から最も利益を得るか、およびこれらの新規薬剤をCDK4/6阻害薬などの確立された標的療法と最適に併用する方法を理解することに関心を持っています。

患者への意義

転移性ホルモン受容体陽性乳がん患者にとって、これらの進展は従来療法への耐性獲得後特に、より効果的な治療オプションへの重要な希望を代表します。ESR1変異が多くの患者の耐性を引き起こすという認識は、この機構に特異的に対処する標的アプローチにつながっています。

患者への主な意義として以下が含まれます：

• 治療選択肢の拡大： 新規内分泌療法の開発パイプラインにより、現在の治療が奏功しなくなった場合の選択肢が増える可能性があります
• 経口薬剤： 注射ではなく経口投与可能な新薬が多く開発されており、利便性と生活の質が向上します
• 個別化医療アプローチ： 腫瘍の変異状況（特にESR1〈エストロゲン受容体α〉）を理解することで、治療選択の指針となります
• 耐性克服： 従来の内分泌療法が無効になった場合でも効果を発揮するように設計された新薬です

患者さんは、特に過去にアロマターゼ阻害薬治療を受けて疾患進行が認められた場合、腫瘍の遺伝子検査（生検またはリキッドバイオプシーによる）が治療決定に有用かどうかを腫瘍専門医と相談すべきです。

研究の限界と留意点

新規内分泌療法の開発は重要な進歩ですが、いくつかの限界と考慮事項が残されています。ESR1変異と治療反応性に関する研究では、基礎研究と臨床試験で矛盾する結果が示される場合があり、その関係は複雑で、単なる変異の存在以外の要因にも依存する可能性が示唆されています。

さらに、ESR1融合現象が比較的最近認識されたため、その臨床的意義は完全には理解されておらず、現在の遺伝子検査手法ではこれらの変化を見逃す可能性があります。CDK4/6阻害薬などの既存治療とこれらの新薬の最適な投与順序は、追加の臨床研究を通じて決定される必要があります。

議論されている新薬のほとんどはまだ臨床試験段階にあり、広く利用できるわけではありません。これらの治療に関心のある患者さんは、臨床試験の機会を探すか、規制当局の承認と保険適用の決定を待つ必要があるかもしれません。あらゆるがん治療と同様に、個人の反応は異なり、すべての患者さんがこれらの新しいアプローチから同等の利益を得られるわけではありません。

出典情報

原題： Next-generation selective estrogen receptor degraders and other novel endocrine therapies for management of metastatic hormone receptor-positive breast cancer: current and emerging role

著者： Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia

掲載誌： Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, Vol. 14: 1–25

DOI： https://doi.org/10.1177/17588359221113694

この患者向け記事は、科学医学雑誌に掲載された査読付き研究に基づいています。複雑な科学情報を分かりやすい言語に変換しつつ、元の研究から得られた主要な知見、データポイント、および臨床的意義をすべて保存することを目的としています。