多発性硬化症に対するオファツムマブ：月1回自己注射療法の包括的患者ガイド

目次

• 多発性硬化症とオファツムマブの概要
• MSにおけるB細胞とT細胞の役割
• 抗CD20抗体がMSに作用する機序
• オファツムマブの独自の作用機序
• 20mg皮下投与レジメン
• 薬物動態と薬力学
• 臨床試験結果と有効性
• 安全性と忍容性プロファイル
• 患者にとっての意義
• 研究の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

多発性硬化症とオファツムマブの概要

多発性硬化症（MS）は自己免疫疾患の一種で、免疫系が中枢神経系の神経線維を覆う保護膜を攻撃し、脳と体の他の部分との間の情報伝達に障害を引き起こします。世界では約280万人がMSと共に生活しており、米国では10万人あたり約309例の患者が報告されています。

最も一般的なタイプは再発寛解型MS（RRMS）で、診断時患者の85％に認められます。治療選択肢は大きく広がっており、オファツムマブはMS治療として承認された初の完全ヒト型抗CD20モノクローナル抗体として、画期的な進歩を象徴しています。

オファツムマブの特徴は、医療機関での静脈内投与が不要で、月1回の皮下注射として自己投与できる点です。また、ヒト抗体構造を採用しているため、リツキシマブなどの従来薬と比べて体内で抗体が産生されにくいという利点があります。

MSにおけるB細胞とT細胞の役割

長年にわたりMSは主にT細胞が関与する疾患と考えられてきましたが、近年の研究ではB細胞も同等に重要な役割を果たすことが明らかになっています。B細胞は、T細胞への抗原提示、神経細胞を損傷する炎症性物質の産生、脳の保護膜における異常なリンパ様構造の形成など、複数の経路でMSの発症・進行に関与します。

これらのB細胞の活動は、MSの再発期と進行期の両方に寄与しています。CD20はB細胞の表面に生涯を通じて発現するタンパク質で、重要な治療標的となっています。主にB細胞に存在しますが、一部のT細胞サブセットもCD20を発現しており、これらの特定のT細胞はMS患者で炎症活性が高まっていることが確認されています。

抗CD20抗体がMSに作用する機序

抗CD20抗体は、形質細胞（CD20非発現）を温存しつつ、メモリーB細胞を選択的に標的とします。これらの治療は循環CD20陽性B細胞を急速に減少させますが、リンパ節や脾臓のB細胞への影響は限定的です。

MS患者では、末梢B細胞に異常な炎症促進反応が認められ、以下の物質の過剰分泌が観察されます：

• リンホトキシン-α
• TNF-α（腫瘍壊死因子α）
• IL-6（インターロイキン6）
• GM-CSF（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）

B細胞を減少させることで、これらの治療はCD4陽性及びCD8陽性T細胞の炎症活性を著しく低下させ、臨床的再発とMRIで確認可能な炎症性病変活動を強力に抑制します。

オファツムマブの独自の作用機序

オファツムマブは分子量約146kDaの完全ヒト型IgG1モノクローナル抗体です。リツキシマブと比較してCD20タンパク質の異なる部位、具体的には細胞外ループのアミノ酸残基74-80及び145-161を標的とします。

細胞膜近傍でのこの独自の結合部位は補体依存性細胞傷害（CDC）を増強し、これがオファツムマブの主要な作用機序となります。実験室試験では、2時間曝露後、オファツムマブは77.1%の補体依存性B細胞溶解を示したのに対し、オクレリズマブはわずか7.1%でした。

オファツムマブはまた、リツキシマブと比較して約2倍高い抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性を示します。B細胞への結合が強く解離が緩やかなため、B細胞破壊がより効率的となり、炎症活性の抑制効果が高まります。

20mg皮下投与レジメン

オファツムマブは特定の投与スケジュールで皮下注射により投与されます：初回3回は週1回20mg、その後4週目から月1回20mg。この投与経路により、薬剤はリンパ系を通じて吸収され、この循環ネットワーク内のB細胞へのターゲティングが強化される可能性があります。

投与方法を比較した研究では、皮下投与オファツムマブは静脈内オクレリズマブと比較して循環B細胞減少効果が20倍強力であり、非循環B細胞への影響は同等であることが示されました。研究により、月1回20mg及び40mgの皮下投与量の両方が迅速かつほぼ完全なB細胞減少を達成する一方、低用量（1、2、5、または10mg）では同等の結果が得られないことが確認されました。

薬物動態と薬力学

オファツムマブの定常状態半減期は約16日です。4週毎の20mg皮下投与により、平均最高血漿中濃度は1.43mcg/mLとなります。薬剤は体内で約5.42リットルの分布容積を示します。

薬力学的効果は顕著です：臨床試験では、大多数の患者が14日目までにB細胞数10細胞/μL未満を達成し、95%以上が治療を通じてこの減少を維持しました。第III相試験では、94%の患者が4週目までにB細胞数10細胞/μL未満に達しました。

治療中止後、B細胞が正常レベル（40細胞/μL）まで回復する中央値は約24.6週間であり、モデリングでは23から40週間の範囲が示唆されています。重要なことに、オファツムマブのB細胞減少効果は患者の体重、年齢、または初期B細胞数に依存しません。

臨床試験結果と有効性

オファツムマブは、数千人の患者を対象とした複数の臨床試験で強力な有効性を示しています。第2相MIRROR試験では、すべてのオファツムマブ群でプラセボと比較して新規ガドリニウム増強脳病変が65%減少しました。事後解析では71%から92%のさらに大きな減少が明らかになりました。

大規模な第3相ASCLEPIOS I及びII試験では、オファツムマブを標準MS治療であるテリフルノミドと比較しました。結果は以下の通りです：

• ASCLEPIOS I：オファツムマブ群年間再発率0.11 vs テリフルノミド群0.22
• ASCLEPIOS II：オファツムマブ群年間再発率0.10 vs テリフルノミド群0.25
• 3ヶ月時及び6ヶ月時の確認済み障害進行がそれぞれ34%及び32%減少

APOLITOS試験では、プラセボと比較してガドリニウム増強T1病変が93.6%減少し、地域間で一貫した結果が得られました。プラセボからオファツムマブに切り替えた患者では、年間再発率が0.684から0.083に低下しました。

長期ALITHIOS延長試験では最大6年間患者を追跡し、以下を示しました：

• 再発44%減少
• MRI病変（Gd陽性T1及び新規/拡大T2）が96.4%及び82.7%減少
• 確認済み障害進行イベントが24.5%及び21.6%減少

安全性と忍容性プロファイル

オファツムマブは管理可能な安全性プロファイルを示し、有害事象は主に感染症と注射関連反応で構成されます。臨床試験では、注射関連反応はオファツムマブ群患者の20.2%に発生し、テリフルノミド群の15.0%と比較されました。

ほとんどの有害事象は軽度から中等度でした。重篤な有害事象は治療群間で同等であり、臨床試験プログラム全体を通じてオファツムマブ治療に起因する死亡は認められませんでした。本剤は他のMS治療と比較して日和見感染症や悪性腫瘍のリスク増加を示しませんでした。

オファツムマブのヒト構造は免疫原性の低下に寄与し、患者が治療自体に対する抗体を産生しにくいことを意味します。これは他の生物学的製剤では有効性を低下させることがある現象です。

患者にとっての意義

オファツムマブは、患者が自宅で自己投与可能な高効率治療を提供することで、MS治療における重要な進歩を代表します。月1回の皮下注射は、静脈内代替治療と同等または優れた有効性を提供しつつ、より高い利便性と柔軟性を実現します。

月1回20mg投与レジメンで達成されるほぼ完全なB細胞減少は、疾患活動の強固な抑制につながり、臨床試験では再発率50%超の減少、MRI病変90%超の減少、及び障害進行の有意な遅延が実証されています。

他の薬剤で輸注反応に悩まされてきた患者にとって、オファツムマブのヒト抗体構造はより良好な忍容性を提供する可能性があります。予測可能な薬物動態は有効性が患者体重に依存しないことを意味し、多様な患者集団全体で投与が簡便となります。

研究の限界

オファツムマブの臨床データは説得力がありますが、いくつかの限界に留意すべきです。ほとんどの試験での比較は他の高効率B細胞療法ではなくテリフルノミドに対して行われたため、他の抗CD20治療との直接比較がより困難です。

6年を超える長期安全性データはまだ収集中ですが、進行中のALITHIOS延長試験が貴重な情報を提供し続けています。すべてのMS治療と同様に、個人差があり、一部の患者では同じレベルのB細胞減少または臨床的ベネフィットが得られない可能性があります。

研究は主に再発型MSの患者を含んでいたため、再発活動のない進行型のデータはより限られています。さらに、自己投与は便利ですが、適切な訓練と注射技術への習熟が必要です。

患者への推奨事項

MS治療としてオファツムマブを検討している場合、神経科医と議論すべき重要なポイントは以下の通りです：

1. 治療目標の評価：月1回の便利な自己投与で高効率を求める場合、オファツムマブは特に適している可能性があります
2. ワクチン接種状況の確認：オファツムマブはB細胞を減少させるため、治療開始前にワクチン接種が最新であることを確認してください
3. モニタリング要件の理解：B細胞レベルと全体的な健康状態をモニタリングするため、定期的な血液検査が必要となります
4. 適切な注射技術の習得：訓練は提供されますが、自己注射への習熟が重要です
5. 感染予防策の議論：感染リスクは管理可能ですが、注意すべき兆候を理解すべきです
6. 保険適用の確認：保険がこの薬剤をカバーしていることを確認し、自己負担費用を理解してください

オファツムマブは、他の治療への不応答があった患者や、定期的な輸注センター通院よりも在宅投与の利便性を好む患者に対して特に強力な結果を示しています。

情報源

原論文タイトル: 多発性硬化症治療におけるオファツムマブのプロファイル：治療デザイン、開発経緯、治療体系における位置付け

著者: Zeinab Awada, Natasha Hameed, Asaff Harel

所属: Northwell Comprehensive Multiple Sclerosis Center, Department of Neurology, New York, NY, USA

掲載誌: Drug Design, Development and Therapy 2024:18 5985–5996

本患者向け記事は査読付き研究に基づき、原著論文の科学的データと知見を全て保持しつつ、複雑な医学情報を分かりやすく提供することを目的としています。