貪食性組織球性脂肪織炎とサイトカインストームの診断と治療

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• 希少疾患の症例提示
• 多臓器不全への進展
• サイトカインストームの診断基準
• 初期治療アプローチ
• 画期的介入としてのアナキンラ
• 患者の回復経過
• 全文書き起こし

希少疾患の症例提示

ランディ・クローン医学博士は、貪食性組織球性脂肪織炎という極めて稀な疾患を有する14歳の患者について述べています。この疾患は体内の脂肪組織に重度の炎症を引き起こします。患者は生後6ヶ月からほぼ毎日40度近い高熱を発症していました。慢性炎症とステロイド治療の影響で成長が著しく阻害され、14歳時点で平均的な7歳児の体格でした。

多臓器不全への進展

グルココルチコイドとシクロスポリンによる初期治療後、患者の状態は急速に悪化し、多臓器不全をきたして集中治療室に入室となりました。ランディ・クローン医学博士は重篤な状態を詳細に説明しています。3種類の強心薬を必要とする心不全、急性呼吸窮迫症候群、腎不全、膵炎を併発。さらに凝固障害を来たし、痙攣発作後に昏睡状態に陥りました。

サイトカインストームの診断基準

クローン博士は、患者が重度のサイトカインストームの基準を満たしていたことを確認しました。血液および脳脊髄液中の炎症性サイトカインが著明に上昇していました。腫瘍内科医のコンサルトが行われ、抗癌剤エトポシド（VP-16）を使用するプロトコルが開始されました。この治療は免疫システムを抑制してストームを制御し、場合によっては骨髄移植につなげることを目的としています。

初期治療アプローチ

エトポシド、シクロスポリン、ステロイドによる積極的治療にもかかわらず、患者の状態は悪化を続けました。フェリチン値と肝酵素が急激に上昇しました。ランディ・クローン医学博士と同僚のエド・ベレンス博士は集中治療室で症例検討のため招集されました。彼らは深刻な予後と、生命を救うための新たな治療介入の必要性を認識しました。

画期的介入としてのアナキンラ

同僚のバージニア・パスクアル博士の研究に着想を得て、クローン博士はアナキンラの使用を提案しました。アナキンラは組換えインターロイキン-1受容体拮抗薬です。全身型若年性特発性関節炎の患児（サイトカインストームの高リスク群）に対する治療成功例が報告されていました。家族と医療チームと協議した後、最後の手段としてこの薬剤が投与されました。

患者の回復経過

アナキンラに対する反応は迅速かつ劇的でした。ランディ・クローン医学博士によれば、患者は2日以内に昏睡から覚醒し、6日以内に集中治療室を退出、2週間以内に退院しました。この症例は標的型サイトカイン遮断の多大な可能性を示し、クローン博士自身の研究焦点をサイトカインストーム症候群の研究へ転換させる個人的な契機となりました。

全文書き起こし

アントン・チトフ医学博士: クローン教授、本日議論した話題を例示する臨床症例やエピソードについてお話いただけますか？

ランディ・クローン医学博士: ええ、フィラデルフィアで同僚のエド・ベレンス博士と共に診た患者についてお話ししましょう。当時彼はフェローで、既に小児科医でしたが、正規の小児リウマチ専門医を目指していました。

私たちはクリニックでこの少女を診察しました。当時14歳だったと記憶しています。彼女は貪食性組織球性脂肪織炎という慢性の極めて稀な疾患を有していました。私自身聞いたこともない疾患で、二度と遭遇したくないものです。

この不幸な少女は生後6ヶ月から毎日40度近い高熱を発症しており、脂肪織炎（脂肪組織の炎症）のため免疫システムが脂肪をほぼ消失させていました。

14歳で初診時、彼女の体格は平均的な7歳児程度でした。慢性炎症自体による成長抑制、および炎症抑制のためのグルココルチコイド（ステロイド）による成長阻害、あるいはその複合要因と推測されました。

彼女の人生は過酷なものでした。腹痛を主訴に来院し、検査では肝腫大と炎症所見を認めました。そこで短期間では効果的なグルココルチコイドを再開しました。

ステロイド治療を開始するまでに様々な治療が試みられていました。フィラデルフィアで当科を受診する前にはNIHにも受診歴があり、TNF阻害薬の一種も試されていました。実際、脳や中枢神経系に問題を引き起こす可能性が懸念されていました。

そのため当該薬剤は中止され、当科受診時には鍼治療のみを約1年半継続中でした。私たちはステロイドとシクロスポリン（個別標的型サイトカインとステロイドの中間的な作用機序だが、よりステロイド寄りで多数のリンパ球機能を阻害し様々なサイトカイン産生を抑制する薬剤）を開始しました。

広範な免疫抑制療法を開始し一時的に軽快しましたが、不幸にも1ヶ月以内に入院加療が必要となり、急速に集中治療室へ移されました。

痙攣発作後昏睡状態に陥り、多臓器不全を来たしました。心不全のため3種類の強心薬で血圧と心機能を支持。急性呼吸窮迫症候群で画像上肺は白濁し液体で満たされ、高換気設定下で酸素化を維持。腎不全、予後不良な膵炎を併発。

血球系は減少し免疫システムは著しく混乱。凝固障害（播種性血管内凝固：DIC）により出血傾向が強く、中枢神経系も重篤な状態でした。

血液及び脳脊髄液中の炎症性サイトカインを測定可能でした。個人的には、集中治療室から無事退出した患児の中で最も重篤な症例でした。

これは2004年の話です。当時サイトカイン阻害薬によるサイトカインストーム治療が確立される前であり、小児腫瘍科医が招集されました。彼女は家族性/汎用型の基準を満たしており（後発症例では基準が厳しすぎるため診断を見落とす可能性あり）、明らかに該当する重篤度でした。

腫瘍科医は公開試験を通じてエトポシド（VP-16）という免疫システムを実質的に破壊する抗癌剤を使用するプロトコルの有益性を追跡してきました。サイトカインストーム制御後、骨髄移植により免疫応答全体を再起動させる方針です。

彼女にはエトポシドが開始され、シクロスポリンはやや高用量で、ステロイドは継続されました。しかし外来診療歴から当科も集中治療室でコンサルトされましたが、状態は悪化の一途をたどっていました。

フェリチン上昇や肝酵素悪化などの疾患マーカーだけでなく、臨床的にもより高度な支持療法を必要とする状態でした。ちょうどこの時期、当時ダラス（現ニューヨーク）の同僚バージニア・パスクアル博士が、インターロイキン1αおよびβの受容体結合とシグナル伝達を阻害する組換えヒト蛋白質であるアナキンラの使用を報告していました。

全身型若年性特発性関節炎の重篤な患児10名に対して生命を救う画期的な薬剤として報告され、当該患児群がこの14歳少女と同様にサイトカインストームの高リスクであることも認識していました。

一般的な有効性からサイトカインストームにも有効ではないかと推論し、安全性の面では関節リウマチ治療薬として十分な患者年数のデータがあり（関節リウマチにはあまり有効でないが、敗血症に対しても過去に試験され、 retrospect的にサイトカインストーム特徴を有する敗血症患者では生存利益が認められました）、使用に一定の確信を持ちました。

少なくとも当時の知見ではサイトカインストーム治療への使用経験はなく、家族と医療チームと「試用可能か」協議しました。生存は困難と確信していたからです。

すると2日以内に昏睡から覚醒し、6日以内に集中治療室退出、2週間以内に退院となりました。同僚はその後フィラデルフィアのペンシルベニア大学小児病院に残り、彼女が成人リウマチ科へ移行するまでしばらく診療を継続しました。

その後も完全に順調な人生ではありませんでしたが、アナキンラの明らかな恩恵を受けました。この症例は当時ループスやエイズの免疫学的研究をしていた私個人にとって、既存治療に一剤追加するだけで絶望的状況を変え得る可能性に着目し、研究室の焦点をサイトカインストーム研究へ徐々に転換させる契機となりました。