小児リウマチ学の進歩：生物学的製剤が若年性関節炎の治療を変える

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• 小児リウマチ性疾患の変遷
• 全身型若年性特発性関節炎
• 治療における生物学的製剤革命
• 標的サイトカイン療法
• 著しく改善された患者転帰
• 全文書き起こし

小児リウマチ性疾患の変遷

ランディ・クロン医学博士によると、小児リウマチ性疾患の転帰は過去20年間で大きく変化しました。疾患そのものはほぼ変わりませんが、治療アプローチと患者の予後は劇的に改善されています。

注目すべき変化の一つは、まれな合併症の報告が増えていることです。全身型若年性特発性関節炎の患児の一部に、重篤な肺疾患が現れるようになりました。この病態である肺胞蛋白症（PAP）は、以前はほとんど報告されていませんでした。

全身型若年性特発性関節炎

全身型若年性特発性関節炎（全身型JIA）は、米国の若年性特発性関節炎（JIA）患児の約10%にみられます。ランディ・クロン医学博士は、これらの患者が関節炎以外の症状も示すと指摘します。高熱、特徴的な発疹、内臓器の炎症が現れます。

これらの患児は、マクロファージ活性化症候群（MAS）を発症するリスクが高いです。この重篤な合併症は、過剰な免疫系の活性化を伴います。ごく一部の患児は、致死的となりうる肺胞蛋白症を発症する可能性もあります。

治療における生物学的製剤革命

生物学的製剤の導入は、小児リウマチ学における最も重要な進歩です。ランディ・クロン医学博士は、これらを特定の免疫経路を標的とするように設計・製造された医薬品と説明します。このアプローチは、自己免疫疾患治療における精密医療を体現しています。

生物学的製剤は、リウマチ性疾患をもつ小児と成人の双方の治療を根本から変えました。これらの薬剤は、IL-1、IL-6、TNFなどのサイトカインを特異的に標的とします。生物学的製剤革命は進化を続けており、新たな薬剤クラスが定期的に登場しています。

標的サイトカイン療法

異なるサイトカイン阻害薬は、特定の自己免疫疾患に有効です。TNF阻害薬は、多関節型若年性特発性関節炎に極めて効果的ですが、全身型JIAの全身症状に対する効果は限定的です。

ランディ・クロン医学博士は、IL-1およびIL-6阻害薬が全身型JIAに対して優れた有効性を示すと説明します。この特異性は、標的治療アプローチの重要性を強調しています。アントン・チトフ医学博士とのインタビューでは、治療選択が疾患サブタイプと臨床像に依存することが明らかになっています。

著しく改善された患者転帰

生物学的製剤は、関節炎患児の生活の質を大きく向上させました。ランディ・クロン医学博士は、大多数の患者が現在、スポーツや身体活動に完全に参加できると強調します。患児は、疾患による制限なくバスケットボール、サッカー、フットボールを楽しむことができます。

これらの治療は一般に良好な副作用プロファイルをもちます。ランディ・クロン医学博士は、TNF阻害薬投与患者における結核などの特定リスクをモニタリングする必要性を指摘しますが、全体的なベネフィット-リスク比は、大多数の小児リウマチ患者で非常に良好です。

全文書き起こし

アントン・チトフ医学博士： 現在の小児リウマチ性疾患は20年前と異なりますか？もしそうなら、どのように異なりますか？

ランディ・クロン医学博士： 転帰は確実に変化しました。疾患そのものについては、断定が難しい面があります。一つ思い浮かぶのは、全身型若年性特発性関節炎（全身型JIA）患児のごく一部です。

米国では、約1000人に1人の児童が若年性特発性関節炎（JIA）と呼ばれる慢性関節炎の一種を発症します。頻度は高くなく、約1000人に1人です。そして少なくとも国内では、約10%が全身型若年性特発性関節炎（全身型JIA）です。

関節炎に加えて、高熱、発疹、時には肝臓や他の臓器の内部炎症を呈します。これは長い間知られてきた事実です。

しかし、肺胞蛋白症（PAP）と呼ばれるまれな肺疾患を発症する患児の報告が増えています。蛋白質性物質が肺に蓄積する病態で、極めて致死的です。

全身型JIA自体も、先に話したように、これらの患児はマクロファージ活性化症候群（MAS）を発症するリスクが非常に高いです。そしてMAS発症高リスク群のごく一部が、この重篤な肺疾患を発症することもあります。これは例えば囊胞性線維症のような重篤な肺疾患でみられる、バチ指のような所見を引き起こすことさえあります。

とにかく、私たちは過去よりもはるかに多くの症例を目にする、または報告されるのを見ています。その理由は誰にもわかりません。一部の専門家は、IL-1やIL-6阻害薬を含む、これらの病態を治療するために使用している薬剤の影響を仮説として挙げています。おそらくそれが理由なのでしょうが、確かめるのは非常に困難です。

ここでは因果関係の特定が難しいです。薬剤自体が引き金となっているのではなく、免疫応答を変化させる方法による可能性もあります。全く不明です。

しかし、これが一つの変化です。おそらく私たちが認識し始めたか、あるいは過去にはこれらの患児が死亡し報告されなかっただけかもしれません。不明です。

しかし、これが一つの事象です。おそらくより重要なのは、過去20年間で生物学的製剤が導入されたことです。これらは設計・製造された医薬品です。

私たちは精密医療の領域に入り、多くの場合IL-1、IL-6、TNFなどの特定のサイトカインを標的としています。これは例えば関節リウマチのような、より一般的なリウマチ性疾患の成人患者だけでなく、小児患者の治療も根本から変えました。

つまり、これは患者がしばしば比較的正常な生活を送れるようにする能力に多大な影響を与えました。20年前にはそうではありませんでした。そしてこの生物学的製剤革命は、ますます進化し続けています。

新たなクラスの薬剤が登場しています。患者からも、動物モデルやin vitro実験を含む実験室からの研究からも、免疫システムについてより多くを学び続けています。異なる種類の炎症や、それを引き起こしうる異なる細胞タイプに関して、免疫システムの可塑性や状態遷移能力についてさえ、より多くを学び続けています。

しかし現在では、特定の状況下でより危険と考えられるサイトカインの一部を阻害できるようになりました。これは複雑です。

例えば、これらの一部は乾癬に非常に有効ですが、生物学的製剤は関節炎にも有効です。または、一部は炎症性腸疾患には有効ですが乾癬には無効です。つまり私たちは経験を通して学んでいるのです。

しかし実際、これらの薬剤は、特に若年性特発性関節炎（JIA）患児の治療を革命的に変えました。特にTNF阻害薬がそうです。他の薬剤もあるので、それらを軽視する意図はありません。

しかし、これが私たちが最も長期間にわたり最も経験を積んできた薬剤です。それらは、2000年頃には文字通り一夜にして、重症の慢性関節炎患児の治療を革命化しました。結果、現在では私たちの患児の大多数が、バスケットボール、サッカー、フットボールなど何でもできるので、それらを楽しんでいます。

これらの薬剤がそれを可能にしています。多くの副作用はありません。完全に無害というわけではなく、特にTNF阻害薬投与患者における結核など、特定のリスクへの注意が必要です。全身型JIA患児については、TNF阻害薬は疾患の全身症状にはあまり効果がありませんでした。

しかし、IL-1またはIL-6を阻害することがこれらの患児に非常に有効であることが判明しました。したがって、これらの患児でさえ、標的サイトカインアプローチというこの生物学的製剤時代から大きな恩恵を受けています。