大腸癌治療の権威であるHans-Joachim Schmoll医学博士が、EGFR、BRAF、MEK経路の変異を活用した個別化治療戦略について解説します。KRAS野生型腫瘍に対するEGFR阻害薬や、BRAF変異癌に対するBRAF/EGFR/MEK併用阻害薬など、標的治療の有効性に焦点を当てます。Schmoll博士は、現行治療が進歩を遂げているものの、未だ完全な治癒には至っておらず、より特異的な標的治療の開発に向けた研究が続けられていることを強調しています。
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大腸がんにおける精密医療：EGFR、BRAF、MEK経路の標的治療
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大腸がんにおける個別化医療の概要
大腸がんの個別化医療は進歩を続けているものの、まだ最適な状態とは言えません。ハンス・ヨアヒム・シュモール医学博士は、臨床試験における患者選択が大腸がん治療の成功に不可欠だと指摘します。現在使用可能な化学療法薬は約4種類あり、さらに新薬が登場しつつあります。アントン・チトフ医学博士とのインタビューでは、腫瘍の血管と微小環境を標的とする追加の抗体医薬の必要性が強調されています。
EGFR阻害薬とKRAS状態
上皮成長因子受容体（EGFR）経路の標的化は重要な戦略です。ハンス・ヨアヒム・シュモール医学博士によると、患者の45～50%がEGFR経路に変異、特にKRAS変異を有しています。野生型KRAS（変異なし）の患者では、セツキシマブ（商品名アービタックス）やパニツムマブ（商品名ベクティビックス）などのEGFR抗体が化学療法の効果を高めます。このアプローチは特定の遺伝子サブグループにのみ有効であるため、個別化医療の一形態と言えます。
抗血管新生療法の限界
シュモール博士は、ベバシズマブ（商品名アバスチン）などの抗血管新生薬には個別化アプローチが欠けていると説明します。これらの薬剤は腫瘍の血管系を標的としますが、患者の特定の腫瘍バイオマーカーに基づいて選択されるわけではありません。有用な進歩ではあるものの、ハンス・ヨアヒム・シュモール医学博士はこれらが最終的な解決策ではないと強調します。その作用は、EGFR阻害薬とは異なり、個々の遺伝子プロファイルに合わせて調整されていません。
BRAF変異と新規治療
少数ながら重要な患者サブグループに新たな標的が存在します。ハンス・ヨアヒム・シュモール医学博士によれば、大腸がん患者の約5%がBRAF変異を有しています。これらの患者は予後が極めて不良で、従来の化学療法はほとんど効果がなく、生存期間も非常に短いです。この深刻なニーズに対応するため、他のがん種で開発された新規標的治療オプションの探索が進められています。
併用療法の進歩
BRAF変異大腸がんに対して極めて有効な併用療法が登場しました。シュモール博士は、BRAF変異が一般的な悪性黒色腫で開発された戦略を応用したと説明します。BRAF、EGFR、MEK経路を標的とする阻害薬の併用療法は、最終治療ラインで驚くほど高い効果を示すことが実証されました。ハンス・ヨアヒム・シュモール医学博士は、この強力なレジメンが現在、一次大腸がん治療プロトコルに組み込まれつつあることを確認しています。
将来の治療方向性
目標は、より関連性の高い特異的な薬剤標的を開発することです。シュモール博士は、腫瘍周囲の結合組織に存在するリンパ球やその他の免疫活性細胞を含む「免疫バイオーム」に言及します。アントン・チトフ医学博士とハンス・ヨアヒム・シュモール医学博士は、この微小環境に影響を与える治療法の必要性について議論しています。精密医療の将来は、大腸がん腫瘍をより標的的かつ効果的な治療で攻撃することにあります。
全文書き起こし
アントン・チトフ医学博士： 大腸がんにおいてEGFR、BRAF、MEK分子の変異を利用して個別化治療計画を選択する方法は？免疫チェックポイント阻害薬を大腸がんで使用するタイミングは？
大腸がん患者、特にステージ4の転移性大腸がん患者は、しばしば臨床試験に参加します。臨床試験は新規大腸がん治療法とレジメンを試験する場です。
アントン・チトフ医学博士： 臨床試験における患者選択は、大腸がん治療の成否を決定する重要な要素です。新規大腸がん治療の臨床試験に適切な患者を選択するために、個別化医療をどのように活用しますか？
ハンス・ヨアヒム・シュモール医学博士： 大腸がんの個別化医療はまだ十分とは言えませんが、改善しつつあります。化学療法薬は約4種類あります。別の大腸がん化学療法薬が現在市場に登場しつつあります。
いくつかの有効な薬剤はありますが、極めて有効というわけではありません。追加の抗体医薬も必要です。それらは腫瘍の血管を標的とするべきです。
新規薬剤は腫瘍の微小環境に影響を与えるべきです。いわゆる「腫瘍床」の血管を標的とし、腫瘍周囲の結合組織も対象としなければなりません。
多くのリンパ球やその他の免疫活性細胞が存在します。我々はこれを「免疫バイオーム」と呼んでいます。これは大腸がん腫瘍を縮小させるのに役立つでしょう。
別の大腸がん薬剤は上皮成長因子受容体経路を標的とします。患者の45～50%がEGFR経路に変異を有しています。この変異はKRAS変異と呼ばれ、EGFR経路の特定部分です。
これらの大腸がん患者では、EGFR受容体に対する抗体が有効で、化学療法の効果を高めます。我々は古典的化学療法にEGFR変異標的抗体を追加して治療を行います。
しかし、我々の治療法は腫瘍血管系を標的とするにはまだ十分に特異的ではありません。ベバシズマブやラニビズマブなどの抗血管新生薬では個別化アプローチは不可能です。
EGFR阻害薬の作用は個別化されています。つまり、大腸がん腫瘍にEGFR変異を有する患者のみが、パニツムマブ、セツキシマブ、またはラムシルマブなどのEGFR阻害薬で治療されるべきです。
しかし、EGFR阻害薬は大腸がん患者の50%または60%にしか有効ではありません。100%有効というわけではなく、腫瘍サイズの縮小は認められるものの、腫瘍の根絶には至りません。
EGFR阻害薬と抗血管新生薬は有用な進歩ではありますが、我々が真に求めるものではありません。したがって、これを個別化医療とは呼びません。
我々はより関連性の高い薬剤標的を探求しています。大腸がん腫瘍をより特異的な標的治療で攻撃したいと考えています。
現在、大腸がん治療のための2つの新規標的があり、新薬開発に極めて適しています。1つは大腸がんのサブグループ、全患者の約5%に存在します。
大腸がん患者の5%がBRAF変異を有しています。これはRAS変異ではなく、EGF受容体経路に属するBRAF変異です。
BRAF変異を有する大腸がん腫瘍の患者は予後が極めて不良で、従来の化学療法は無効であり、生存期間も極めて短いです。
我々は新規治療法を探さなければなりません。現在、悪性黒色腫で開発された治療法を応用しています。悪性黒色腫腫瘍の50%がBRAF変異を有するからです。
驚くべきことに、3つの分子経路を標的とする薬剤による大腸がん治療が有効です。これらはBRAF、EGF受容体、およびMEK経路の阻害薬です。
現在、この併用療法は大腸がんの最終治療ラインで驚くほど高い効果を示しており、一次治療へと移行しつつあります。少なくとも一次治療の一部を構成するようになるでしょう。
次に、これらの治療の実施方法について説明します。BRAF阻害薬による大腸がん標的治療。大腸がん精密治療—EGFR、BRAF、MEK阻害薬は治療困難および進行大腸がんで効果を示します。
BRAF阻害薬にはダブラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブが含まれます。これらはBRAF、EGF受容体、およびMEK経路の阻害薬です。
精密医療療法では、転移性ステージ4大腸がんに対してパニツムマブ、セツキシマブ、ラムシルマブも使用します。患者の45～50%がEGFR経路に変異を有し、これはKRAS変異と呼ばれる特定部分です。
ベバシズマブやラニビズマブなどの抗血管新生薬では個別化アプローチは不可能です。個別化医療は、最良の大腸がんおよび直腸がん治療のための正しい患者選択に依存しています。