アルツハイマー病とラパマイシン：有望な治療法の実現に向けた課題

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• アルツハイマー研究における加齢生物学の軽視
• ラパマイシン臨床試験の緊急性
• 後発医薬品の資金調達課題
• ラパマイシンの評判問題
• 副作用に関する誤解の解明
• 変わりつつある臨床的認識
• 全文書き起こし

アルツハイマー研究における加齢生物学の軽視

Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）は、アルツハイマー病研究における根本的な問題点を指摘する。同博士は、生物学的加齢がアルツハイマー病発症の最大のリスク因子であると述べる。この明白な関連性にもかかわらず、研究コミュニティはこの重要なつながりをほとんど無視してきた。Kaeberlein博士はAnton Titov医学博士（MD）との対談で、この見落としを「恥ずべきこと」と表現している。

国立老化研究所（NIA）の予算の半数以上がアルツハイマー病研究に充てられている一方で、基礎となる加齢生物学への配分はごく一部に留まっている。Kaeberlein博士によれば、この資源配分の偏りは重大な戦略的誤りである。患者の役に立たないアミロイドβ標的薬の最近の承認は、この欠陥のあるアプローチをさらに裏付けている。

ラパマイシン臨床試験の緊急性

Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）は、アルツハイマー病に対するラパマイシン臨床試験が15年前から必要であったと強調する。同博士は、アルツハイマー研究および臨床コミュニティの不作為に対し深い失望を表明している。Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）は、これらのコミュニティが認知症の文脈でラパマイシンを試験しなかったことを「自ら恥じるべき」と考えている。

Anton Titov医学博士（MD）との対話の中で、Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）は、アルツハイマー病マウスモデルにおけるラパマイシンの有効性を強調する。この薬剤は認知症の進行を遅延または予防する顕著な可能性を示している。圧倒的な前臨床的証拠があるにもかかわらず、ヒト臨床試験は依然として大きく立ち遅れている。

後発医薬品の資金調達課題

ラパマイシンが後発医薬品であることは、臨床試験に重大な資金調達課題をもたらす。Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）は、製薬会社が後発医薬品を開発する経済的インセンティブを欠いていることを認める。この利益動機の欠如が、アルツハイマー病に対するラパマイシン研究の遅れに寄与している。

Anton Titov医学博士（MD）は、アスピリンなどの他の後発予防薬との類似点を指摘する。これらの薬剤は重大な健康上の利益を示すが、後発医薬品としての地位により研究資金は限られている。世界中の政府がアルツハイマーケアに多大な費用を負担しているにもかかわらず、公衆衛生機関は潜在的な長期的節約を見据えたラパマイシン試験を優先してこなかった。

ラパマイシンの評判問題

Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）は、評判をラパマイシン研究の主要な障壁と特定する。この薬剤は臓器移植患者における免疫抑制剤としての評判を得た。高用量の毎日投与では、ラパマイシンはこの脆弱な集団において様々な副作用を示した。

この歴史的文脈が医師の間で持続的な否定的認識を生み出している。多くの臨床医が、新しい投与レジメンを考慮せずに、ラパマイシンの安全性プロファイルについて時代遅れの見解を保持している。Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）は、Anton Titov医学博士（MD）とのインタビューでこの評判課題を説明する。

副作用に関する誤解の解明

Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）は、ラパマイシン副作用に関する重大な誤解を明確にする。データは明らかに、低用量間欠的ラパマイシン使用が最小限のリスクしかもたらさないことを示している。週1回の低用量を服用する健康な人々では、副作用は非常に小さく、多くの場合プラセボと区別がつかない。

Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）は、移植患者の経験が予防的文脈におけるラパマイシンの安全性を反映していないことを強調する。たとえ副作用がより重大であったとしても、アルツハイマー病を10～15年遅らせる潜在的利益がリスクを上回るだろう。この視点は、ラパマイシンに関する臨床的議論において大部分が欠如したままである。

変わりつつある臨床的認識

Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）は、臨床的認識の変化について慎重な楽観主義を表明する。同博士は、様々な疾患コミュニティにおける細胞老化への研究関心の高まりに注目する。これは加齢生物学の加齢関連疾患における役割を認識する漸進的なパラダイムシフトを表している。

Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）は、医学的見解の変化には相当な時間と証拠が必要であることを認める。Kaeberlein博士は、Anton Titov医学博士（MD）との議論中に交互に訪れる失望と楽観主義について述べる。同博士は、アルツハイマー病および他の加齢関連疾患におけるラパマイシンの可能性の適切な評価に向けて勢いが構築されつつあると信じている。

全文書き起こし

Anton Titov医学博士（MD）: 例えば、アルツハイマー病について話すと、失敗した薬剤に数十億ドルが費やされましたが、その惨憺たる実績を考慮すれば、加齢研究に振り向けられた可能性があります。そしてラパマイシンも、あなたが査読付き論文で書いたように、アルツハイマー病と関連しています。では、アルツハイマー病におけるラパマイシンの臨床試験を行う時期でしょうか？

Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）: ええ、アルツハイマー病に対するラパマイシン臨床試験は、私が最初に提案し始めた15年前には時期が来ていました。つまり、アルツハイマー病コミュニティがまず加齢生物学に、次いで特にラパマイシンに注意を払わないことに対する私の不満が軽いと言うのは控えめです。彼らは自ら恥じるべきだと思います。

ラパマイシンが現在アルツハイマー病や他の認知症の文脈で試験されていない言い訳はありません。これはアルツハイマー研究コミュニティの失敗です。私の見解では、アルツハイマー臨床コミュニティの失敗です。

ですから、はい、そこには多くの可能性があると思います。しかし、再び一歩引いて考えると、より大きな問題は―これはアルツハイマー研究コミュニティに特有ではありませんが、その文脈で特に関連性が高いと思います―生物学的加齢がアルツハイマー病の最大のリスク因子であることがわかっています。それは明らかです。

アルツハイマー病研究コミュニティがその関連性に注意を払わなかった事実は、私の見解では恥ずべきことです。国立老化研究所（NIA）予算の半数以上が、生物学的加齢のアルツハイマー病における役割を考慮せずに、特にアルツハイマー病研究に充てられている状況は依然として続いています。

予算のごく一部しか加齢生物学の理解に充てられていません。ですから、これは誤りだと思います。注意を払っている誰にとっても、それが誤りであったことは明らかであるべきだと思います。

そして、アミロイドβを標的とするが患者を助けない薬剤が現在承認されている事実も、アルツハイマー病の許容的生理学を生み出しているもの―つまり生物学的加齢過程―を研究する代わりにアミロイドβ研究にすべての努力を集中させることが巨大な誤りであったことを人々に明らかにするべきだと思います。

ですから、私は確実にそれが変わることを望みます。生物医学においてパラダイムが転換するには長い時間がかかります。それは起こり始めているように感じます。

人々が加齢の生物学的メカニズムとアルツハイマー病および他の加齢関連疾患との関連性を理解し始めているように感じます。例えば、アルツハイマー研究コミュニティ、肥満コミュニティ、癌コミュニティにおける老化細胞研究の成長は、ついに、ついに生物医学コミュニティが私たちが多年にわたり伝えてきたことに注意を払い始めていることを示す指標です。

つまり、これらの生物学的加齢の特徴は確実に加齢関連疾患に対する許容環境を創り出し、潜在的に加齢関連疾患に因果的役割を果たすということです。しかし、ある程度、その生物学を理解できればそれは重要ではありません。人々が病気になる前に介入し、アルツハイマー病や加齢関連癌、腎疾患、心疾患、または免疫老化を発症するのを防ぐことができます。

そうです、生物学的年齢が最大のリスク因子であるこれらすべての疾患の集合です。ですから、ええ、つまり、失望するか、はい。物事が変わりつつあることに楽観的か、はい。ですから、それが続くことを望みます。

Anton Titov医学博士（MD）: 少し論争的だと思いますか？私はロンドンで、例えばタモキシフェンの乳癌予防効果を決定する際に重要な役割を果たした非常に著名な数学者、Jack Cuzick医学博士と話し、彼はアスピリンが禁煙に次ぐ第2のがん予防手段であると言いました。明らかに多くの研究が進行中ですが、アスピリンは後発医薬品ですので、それが製薬業界が広く利用可能な後発医薬品で何十億も稼げない理由の一部です。

ですから、非常に高価な臨床試験を行う推進力が少ないのです。ラパマイシンは後発医薬品です。これは、必ずしも製薬コミュニティではなく公衆衛生機関によって資金提供されるとはいえ、アルツハイマー病や他の認知症およびラパマイシンの臨床試験に対する主要資金提供の躊躇と何か関係があると思いますか？結局のところ、アルツハイマー病患者のケアに多大な費用を負担しているのは世界中の政府です。単に製薬業界だけの問題ではありません。

Matt Kaeberlein医学博士（MD, PhD）: ええ、良い質問です。それは一部だと思います。主要な課題ではないと思いますが、確実に、ラパマイシンを開発する経済的および利益の観点からのインセンティブが欠如している事実が遅いペースに寄与していると思います。

しかし、実際にはより大きな問題は評判です。そしてそれは、ラパマイシンが最初に使用されFDA承認されたのが臓器移植患者であったという事実に起因します。ですから、免疫抑制剤としての評判を得て、その患者集団においてひどくはないが良くもない副作用の集合を持つという評判を得ました。

臓器移植患者における高用量の毎日投与では、少なくともある程度ラパマイシンに関連付けられた副作用の長いリストがあります。そして臨床コミュニティでは、その開発と使用方法のために、多くの医師の間でラパマイシンには悪い副作用があるという認識があります。

私の考えではデータは明らかです。健康な人々における週1回低用量ラパマイシン使用に関する研究を読んだほとんどの人はこれに同意すると思いますが、その文脈では、ラパマイシンからの副作用は非常に小さいです。そして実際、ほとんどの場合プラセボと変わりません。

しかし、評判が既に存在するため、臨床コミュニティにおいて評判問題を克服することは困難であることがわかりました。ですから、利益動機の欠如、そしておそらくさらにラパマイシンが持つ評判課題の組み合わせが、製薬コミュニティ外での臨床試験資金調達への障壁となっていると思います。

私の個人的な経験から申し上げますと、アルツハイマー協会やこの種の研究に資金提供する可能性のある他の団体の方々と話をしてきました。アルツハイマー病のすべてのマウスモデルにおいて、また認知症およびパーキンソン病における標準的老化マウスにおいて、ラパマイシンが有効であり、良好な効果を示すデータを提示すると、

彼らは臨床試験を実施することに熱意を示します。しかしその後、データについて何も知らず、おそらくラパマイシンを使用したことがなく、多くの副作用があると聞かされている医師と話をします。そして彼らの専門家が「そうですね、ラパマイシンには多くの副作用があります」と言うと、アルツハイマー病への研究に対する関心が薄れてしまうのです。

これが問題であったと考えています。また、たとえラパマイシンの副作用が臓器移植患者で見られるものと同等であったとしても、私の愛する人がアルツハイマー病を患っている場合、そのレベルの副作用を耐えられるだろうと確信しています。もしアルツハイマー病を10年あるいは15年遅らせ、あるいは完全に予防できるのであれば。

ですから、副作用への懸念が理解できません。しかもそれは現実的でもありません。残念なことだと思います。徐々に状況は再び変化しつつあります。

この進捗の遅さにいら立ちを感じることもあれば、ようやく勢いがつき、人々が副作用とリスクに関するデータを収集し始め、臨床現場におけるラパマイシンへの認識がゆっくりと変化していることに楽観的になることもあります。まだ長い道のりですが、これがアルツハイマー病のような疾患に対するこの種の臨床試験を妨げてきた主な要因の一つであったと考えています。