この英国の大規模研究では、幹細胞移植を受けた364名の多発性硬化症患者を20年間追跡し、治療関連死亡率が1.4%と低く、良好な長期予後が確認されました。無増悪生存率は2年で83.5%、5年で62.4%に達し、特に再発寛解型多発性硬化症（RRMS）および低用量免疫抑制薬投与群で良好な結果が示されました。本研究は、重症治療抵抗性多発性硬化症に対する有効性が実証されている一方で、英国国内における治療アクセスに顕著な地域格差が存在することを明らかにしています。
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多発性硬化症に対する造血幹細胞移植：英国における20年間の安全性と有効性の分析
目次
はじめに：多発性硬化症と幹細胞治療の理解
多発性硬化症（MS）は中枢神経系の慢性疾患で、労働年齢の成人における障害の主要な原因となっています。英国だけでも15万人以上がMSとともに生活しており、年間10万人あたり約3.6例の新規発症が報告されています。この自己免疫疾患は平均寿命を7年短縮し、一般人口と比べて総死亡リスクを3倍に高めます。
MS症例の約85%は再発寛解型MS（RRMS）として発症し、30代での発症が最も多く、女性は男性の2.3倍の頻度で罹患します。残り15%は一次性進行型MS（PPMS）を発症し、通常40代で始まります。時間の経過とともに、多くのRRMS患者は二次性進行型MS（SPMS）に移行し、明確な再発エピソードなしに持続的な障害の進行が特徴です。
自家造血幹細胞移植（AHSCT）は1995年以降、MSに対する1回限りの治療法として開発されてきました。この処置は、病原性免疫細胞を破壊（アブレーション）し、自己寛容性免疫系の再構築を促すことで免疫系を「リセット」する働きがあります。英国は欧州で最も積極的にMSに対するAHSCTを実施している国の一つであり、2013年以降、重症MSに対して国民保健サービス（NHS）を通じて治療が提供されています。
研究方法
本研究は、2002年から2023年までの英国全域におけるAHSCTの活動と転帰に関する20年間の包括的分析をまとめたものです。研究者らは14の参加移植センターからデータを収集し、幹細胞移植を受けた364例のMS患者に関する完全匿名化情報を含んでいます。
患者は確立された原則に基づき、神経科医と血液科医を含む多職種チームによって症例ごとに移植対象として選ばれました。適格基準には、疾患修飾療法（DMT）にもかかわらず活動性疾患（持続的な再発またはMRI上の新病変で定義）が含まれ、または治療未経験患者において特に侵襲性の高い疾患で、医学的に本手技に適している場合が対象となりました。
研究チームは以下の主要転帰を分析しました：
- 移植関連死亡率（治療後100日以内の死亡）
- 治療合併症および有害事象
- 2年および5年時点での無増悪生存（安定した障害レベルの維持）
- エプスタイン・バーウイルス（EBV）およびサイトメガロウイルス（CMV）を含むウイルス再活性化
- 新規自己免疫疾患および悪性腫瘍を含む長期的影響
統計解析は専門ソフトウェアを用いて実施され、生存転帰はカプラン・マイヤー法で計算され、群間比較はコックス回帰分析により行われました。
研究参加者の特徴
本研究には2002年から2023年の間に幹細胞移植を受けた364例の多発性硬化症患者が含まれました。参加者群の特徴は以下の通りです：
基本的人口統計： 210例（58%）が女性で、移植時中央年齢は40歳（範囲：18-66歳）でした。これは女性が男性より頻繁に罹患する典型的なMS集団を反映しています。
MSタイプ： 研究にはMSスペクトラム全体の患者が含まれました： - 209例（58%）が再発寛解型MS（RRMS） - 130例（36%）が進行型MS（一次性進行型MS/PPMS 47例、二次性進行型MS/SPMS 83例） - 25例（6%）が記録不明のMSサブタイプ
疾患重症度： 患者は移植時に重度の障害を有しており、拡大障害ステータススケール（EDSS）スコア中央値は6.0（範囲：0-9）でした。EDSSはMSにおける障害の標準化された尺度であり、高いスコアはより重度の障害を示します。スコア6.0は、患者が100メートル歩行するために杖や松葉杖などの歩行補助具を必要とすることを意味します。
疾患期間： 患者は移植前にMSと中央値10年間（範囲：4-34年）共存しており、大多数が幹細胞移植を検討する前に複数の他の治療を試みていたことを示唆します。
地理的分布： 治療活動はロンドンとシェフィールド周辺に集中し、多くの患者が治療のために相当な距離を移動しました。特に、15例がアイルランド共和国から来院しました。分析により、英国の異なる地域間で本治療へのアクセスに著しい地理的不公平性があることが明らかになりました。
造血幹細胞移植の手順
幹細胞移植プロセスは、すべての14参加センターで確立されたプロトコルに従い、これらはすべて国際標準認定機関によって認定されていました。
幹細胞採取： 大多数の患者（98%）はシクロホスファミド（用量2-4 g/m²）投与後、24時間から開始し1日5-10 μg/kgのG-CSFを7-10日間連日投与することで動員された幹細胞を受領しました。少数例はシクロホスファミドベースの採取が失敗した場合にG-CSF単独動化を受けました。
Conditioningレジメン： 大多数の患者（352/361例、98%）はシクロホスファミドとウサギ抗胸腺細胞グロブリン（r-ATG、Thymoglobulin）から成るコンディショニングレジメンを受けました。具体的レジメンは： - 理想体重に基づくシクロホスファミド200 mg/kg - ウサギATG 6.0 mg/kgまたは7.5 mg/kg - 患者の61%（219/360例）はより高用量のr-ATG 7.5 mg/kg以上を受領
ごく少数（9/361例、2%）はBEAM-ATG（カルムスチン、エトポシド、シタラビン、メルファランに相当するATG用量追加）と呼ばれる異なるコンディショニングレジメンを受けました。
幹細胞再注入： 患者はコンディショニング後24時間のウォッシュアウト期間を経て、最小用量2.0 × 10⁶/kg CD34陽性細胞を受領しました。全例が成功裏に生着し、好中球回復までの中央時間は11日（範囲：10-13日）でした。
支持療法： 全センターは確立されたプロトコルに従い、血小板および赤血球輸血、抗菌薬予防、発熱管理、栄養支持、理学療法を含む包括的な支持療法を提供しました。
詳細な結果と転帰
本研究は英国における20年間のMSに対する幹細胞移植の安全性と有効性に関する包括的なデータを提供しました。
経時的な治療活動： 研究者らは2016年以降、認知度の向上、 commissioningガイダンス、支持研究の出版によりAHSCT活動が著しく増加したことを観察しました。COVID-19パンデミックによる2021-2022年には一時的な活動減少が見られました。
地理的アクセスの不均等： 分析により、英国の異なる地域間で治療へのアクセスに著しい不公平性があることが明らかになりました。研究者らは患者の郵便番号データを使用し、人口100万人あたりのAHSCT発生率を計算し、ロンドンとシェフィールド周辺地域と比較していくつかの地域で明らかに少ない活動性であることを確認しました。
国際患者： 研究には治療のために英国に渡航したアイルランド共和国からの15例が含まれ、本手技に対する国際的需要を強調しています。
安全性情報と合併症
本研究は本治療オプションを検討する患者にとって極めて重要な詳細な安全性データを提供します。
早期合併症： データが利用可能な場合（253/261例）、97%が何らかの早期合併症を経験しましたが、大多数は標準医療で管理可能でした： - 体液過負荷（体重2%超増加）はほぼ全例（218/221例、99%）で発生 - 臨床的に有意な体液貯留/体重増加は161/307例（52%）で発生 - コンディショニング中の高熱は患者の86%（225/261例）で発生
治療関連死亡率： 幹細胞移植後100日以内に5例の死亡があり、死亡率1.4%を表します。全死亡例はベースラインで高度障害（EDSS中央値：6.5）の患者で発生しました。原因は主にコンディショニングレジメンの毒性による心肺不全または心臓リズム異常でした。2例は幹細胞再注入が行われる前に死亡しました。
これら5例のうち、2例がPPMS、3例がRRMSでしたが、RRMS患者は初発症状から中央値9年の疾患期間を有し、二次性進行型MSへの移行期であった可能性が示唆されます。
晩期死亡： 移植1年超後に追加3例の死亡が発生： - 1例はMS進行による - 1例はCOVID-19による - 1例は原因不明（追跡不能患者） これら全患者は移植時に著しく進行した疾患を有していました（EDSSスコア6、6.5、7.5）。
晩期影響： 研究は長期的合併症を追跡： - 新規悪性腫瘍が5/315例（1.6%）に発生：皮膚癌（2例）、T細胞性急性リンパ芽球性白血病（1例）、前立腺癌（1例）、乳癌（1例） - 二次性自己免疫疾患が24/305例（7.9%）に発生：主に甲状腺疾患（21例）、免疫性血小板減少症（2例）、セリアック病（1例）
ウイルス再活性化： ウイルスモニタリングにより重要な知見が明らかに： - CMV再活性化は66/307例（21%）で発生し、臨床的に有意な再活性化は47/66例（データ有症例の15%） - CMV再活性化は高用量r-ATG＞6.0 mg/kgでより頻繁（29% vs. 8%、p = 0.0005） - EBV再活性化はモニタリング実施患者の76%（235/311例）で発生 - 15例（EBV再活性化症例の6%）がリツキシマブ治療を必要 - 予防的リツキシマブ治療が導入された2019年以降、臨床的に有意なEBV疾患は発生せず
経時的な治療効果
本研究は幹細胞移植がMS進行を停止させる長期的有効性に関する説得力ある証拠を提供します。
全体的無増悪生存： 分析は優れた転帰を示しました： - 患者の83.5%が移植後2年時点で障害進行なく生存 - 62.4%が移植後5年時点で無増悪生存
MSタイプ別の結果： 転帰はMSのタイプによって大きく異なりました： - 再発寛解型MS（RRMS）患者は、一次性進行型MS（PPMS）（ハザード比2.07）および二次性進行型MS（SPMS）（ハザード比1.69）の患者に比べ、無増悪生存期間が有意に良好でした - 一般的に治療反応性が低いPPMS群においても、46%の患者が移植5年後に障害の進行が認められませんでした
ATG投与量の影響： r-ATG低用量（≤6.0 mg/kg）投与群は、高用量投与群と比較して無増悪生存期間が有意に良好でした（ハザード比 = 2.52, p = 0.0005）。この効果はRRMS患者で最も顕著でした。
ウイルス再活性化の影響： 有意なEBV再活性化（30万コピー/mL超）またはCMV再活性化を認めた患者では無増悪生存率が低く、ウイルス合併症が長期転帰に影響を与える可能性が示唆されました。
時期別解析： 2013年以前および以後の移植患者で同様の転帰が認められ、20年間の研究期間を通じて一貫した結果が得られました。
患者への意義
本大規模英国研究は、適応のある多発性硬化症患者に対する造血幹細胞移植の安全性と有効性を支持する強力な実世界エビデンスを提供します。
治療抵抗性MS患者に対して： 従来の疾患修飾治療に十分な反応を示さなかった患者において、自家造血幹細胞移植（AHSCT）が長期の疾患コントロールを提供し得ることが示されました。多くの患者が進行した病態であり他治療が無効であったことを考慮すると、5年時点で62.4%の無増悪生存率は特筆すべき結果です。
治療時期： 進行型と比較したRRMS患者の良好な転帰は、再発寛解期における早期介入が優れた結果をもたらす可能性を示唆します。ただし、進行型患者においても有意なベネフィットが認められ、約半数が5年時点で障害の進行を認めませんでした。
安全性に関する考察： 本手技にはリスク（本研究での死亡率1.4%）が伴いますが、これは制御不能なMS進行のリスクと衡量する必要があります。患者選択と治療プロトコルの改良により、死亡率は歴史的な7.3%から著しく改善されています。
施設経験の重要性： ロンドンとシェフィールドの経験豊富な施設での手技集中が、観察された良好な安全性プロファイルに寄与した可能性があります。患者はMS幹細胞移植の豊富な経験を有する施設での治療を求めるべきです。
長期モニタリング： 二次性自己免疫疾患や悪性腫瘍を含む晩期合併症の長期モニタリングの重要性が強調されます（それぞれ発生率7.9%、1.6%）。
研究の限界
本研究は貴重な実世界データを提供しますが、いくつかの限界を考慮する必要があります：
後ろ向きデザイン： 20年間にわたる後ろ向き解析であるため、無作為化試験のような統制条件を欠きます。治療プロトコルは時間とともに進化し、患者選択基準は施設間で異なった可能性があります。
欠測データ： 特に長期追跡調査において、一部の患者でデータ点が欠落していました。例えば、53例（14.5%）でEBVモニタリングが実施されず、一部の晩期影響データは不完全でした。
選択バイアス： 移植対象となった患者は、適格な候補者となる特定の特性を有する特定のサブグループを代表している可能性があり、すべてのMS患者への一般化を制限する可能性があります。
対照群の欠如： 移植を受けなかった類似患者の対照群がないため、手技自体 versus 他の要因によるベネフィットの程度を正確に判断することは困難です。
地理の集中： 特定施設での手技集中は、転帰が当該チームの専門性を反映している可能性があり、より広範に達成可能な結果を反映していない可能性があります。
患者への推奨事項
本包括的研究の知見に基づき、幹細胞移植を検討しているMS患者は以下を実施すべきです：
- 経験豊富な施設での評価を受ける - MS幹細胞移植に精通した神経内科医と血液内科医を含む多職種チームを有する施設を選択する
- 時期を慎重に検討する - 再発寛解期における早期介入がより良好な転帰をもたらす可能性がある
- 特定の前処置プロトコルについて医療チームと議論する - 特にATG投与量については、低用量（≤6.0 mg/kg）が良好な転帰と関連していた
- 包括的ウイルスモニタリングを治療計画に組み込む - 特にEBVとCMVについて確実に実施する
- 長期フォローアップを計画する - 二次性自己免疫疾患や悪性腫瘍を含む潜在的な晩期合併症をモニタリングする
- 治療アクセスの改善を推進する - 現在の地域格差是正のため、英国全地域での本治療へのアクセス向上を図る
- 進行中の研究に参加する - STAR-MS研究などに参加し、本治療のエビデンス基盤構築に貢献する
患者は転帰について現実的な期待を持つべきです - 多くの症例で長期の疾患安定化が得られますが、個々の結果はMSタイプ、病期、障害レベル、その他の要因によって異なります。
出典情報
原論文タイトル： Autologous haematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis in the UK: A 20-year retrospective analysis of activity and haematological outcomes from the British Society of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy (BSBMTCT)
著者： Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden
掲載誌： British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199
注記： 本患者向け記事は医学雑誌に掲載された査読付き研究に基づきます。原著科学コンテンツを理解するための補助として意図されており、専門医療アドバイスの代わりにはなりません。治療決定については常に医療チームと相談してください。