多発性硬化症に対する造血幹細胞移植：患者のための包括的ガイド

目次

• はじめに：MSの理解と治療の進歩
• 自家造血幹細胞移植（aHSCT）とは
• 研究概要
• 臨床試験結果：骨髄破壊的レジメン
• リンパ球除去レジメンの結果
• 混合コンディショニングレジメンを用いた研究
• 観察研究および後ろ向き研究の知見
• 主要な知見と成功要因
• 移植後の自己免疫疾患リスク
• 患者様への意義
• 研究の限界と考察事項
• 患者様への推奨事項
• 情報源

はじめに：MSの理解と治療の進歩

多発性硬化症（MS）は、遺伝的素因と環境要因が複雑に絡み合って発症する神経疾患です。免疫システムの異常により、体内の免疫細胞が誤って中枢神経系（脳と脊髄）の神経を保護する髄鞘を攻撃してしまいます。

過去28年間で、特に再発寛解型MS（RRMS）の治療は大きく進歩しました。1990年代に承認された最初の疾患修飾治療薬（DMT）であるインターフェロンβ製剤と酢酸グラチラマーは、免疫細胞を標的とすることで再発を効果的に抑制できることが示されました。

研究により、MSの進行に関与する主要な免疫細胞として、T細胞（特にTh1およびTh17細胞）、B細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、制御性T細胞（Treg）などが特定されています。近年開発されたB細胞標的治療は、MSにおける免疫システムの異常な働きの重要性をさらに裏付けています。

現在の治療アプローチには、まず効果が穏やかな治療から始め、必要に応じてより強力な治療に移行する「エスカレーション療法」と、活動性の高い疾患に対して最初から効果の強い治療を行う「強力かつ早期介入」アプローチがあります。選択は個々の患者の状態と疾患の特徴によって異なります。

自家造血幹細胞移植（aHSCT）とは

自家造血幹細胞移植（aHSCT）は、MS患者の免疫システムをリセットすることを目的とした多段階の治療法です。治療過程には以下の5つの主要な段階があります：

1. 移植前の準備：全身状態の詳細な評価、感染予防対策、輸液療法などの準備
2. 幹細胞の動員：患者自身の血液を作る幹細胞を血流から採取
3. コンディショニング（前処置）：異常な免疫細胞を除去するための化学療法（抗体療法を併用する場合もあり）の実施
4. 幹細胞の再注入：事前に採取した幹細胞を体内に戻し、免疫システムを再構築
5. 移植後のケア：回復期における慎重な経過観察と支持療法

コンディショニングの強度は様々で、欧州血液骨髄移植学会（EBMT）により4つのカテゴリーに分類されています：

• 高強度：幹細胞救助が必要な完全な骨髄破壊（高用量全身照射またはブスルファン使用）
• 中等度強度の骨髄破壊的：BEAM + ATG（カルムスチン、エトポシド、シタラビン、メルファランに抗胸腺細胞グロブリンを併用）を含む
• 中等度強度のリンパ球除去：CY + ATG（シクロホスファミドに抗胸腺細胞グロブリン併用）またはCY + ALEM（シクロホスファミドにアレムツズマブ併用）を含む
• 低強度：抗体療法を伴わない化学療法

1995年に最初に提案された際には末期の進行型MSのみを対象としていましたが、aHSCTは現在、従来の治療で十分な効果が得られなかった活動性の高い患者への早期使用が研究されています。

研究概要

検討した研究には、1999年から2022年に実施された46件の研究、合計2,574例のデータが含まれました。これらの研究には、米国、イタリア、ブラジル、カナダ、オランダなど複数国からの臨床試験および観察研究／後ろ向き研究が含まれます。

これらの患者のうち、831例（32.3%）が28件の臨床試験に参加し、1,743例（67.7%）が18件の後ろ向きまたは観察研究に含まれました。研究デザイン、患者集団、報告方法は大きく異なり、直接比較を困難にしています。

追跡期間は6ヶ月から11.3年まで様々で、異なる研究が異なる時点で治療結果を報告しました。最も一般的に報告された指標は無増悪生存期間（PFS）で、46研究中24研究（52.2%）のみがこのデータを提供していました。

患者背景は研究間で異なりましたが、一般的には移植前1年以内に疾患の進行が見られた活動性の疾患を有し、少なくとも1つの従来型疾患修飾治療を試みたものの十分な効果が得られなかった人々が対象となりました。

臨床試験結果：骨髄破壊的レジメン

14件の臨床試験が骨髄破壊的コンディショニングレジメンを使用し、うち4試験が高強度、10試験が中等度強度のプロトコルを用いました。全ての試験は初期段階の研究（第I相、II相、またはI/II相）であり、無作為化や対照群を設けていない試験でした。

高強度レジメンは主に二次進行型MS（SPMS）患者を対象としており、RRMSとSPMS患者を同数含んだ2016年のAtkinsらの試験が例外でした。これらの患者は一般により高い障害スコアを有し、ベースラインのEDSSスコアは6から7の範囲でした。

2016年のAtkinsらの試験は高強度レジメン中最も良好な結果を示し、70%の患者が疾患の安定を達成しました。他の試験では安定率が54%（2003年Nashら）、19%（2003年Burtら）、21%（2006年Samijnら）と報告されました。改善率はこれらの研究間で4%から14%の範囲でした。

特筆すべきは、Nashらの試験が最長の追跡期間（中央値12年）を有し、治療結果に関する貴重な長期データを提供した点です。これらの結果は、高強度レジメンが利益をもたらす一方、特定の患者集団に最も適している可能性を示唆しています。

リンパ球除去レジメンの結果

無作為化比較試験はリンパ球除去レジメンに関して質の高いエビデンスを提供しました。2019年のBurtらの試験は、再発寛解型MSの110例において、シクロホスファミドとATGを用いたaHSCTを従来型疾患修飾治療と比較しました。

この研究は顕著な結果を示しました：3年後、移植患者の94.5%が安定または改善したのに対し、従来療法群ではわずか25.9%でした。平均EDSSスコアは移植群で2.3から1.3に改善した一方、対照群では2.3から2.9に悪化しました。

リンパ球除去レジメンを用いた非無作為化試験も有望な結果を示しました。2009年のBurtらの試験では、3年時点で100%の患者が安定または改善し、EDSSが3.1から1.3に改善したと報告しました。他の研究では改善率が32.1%から90.5%の範囲でした。

これらの結果は一貫して、中等度強度のリンパ球除去レジメンが、特に再発寛解型MSおよび障害スコアが低い患者において、有意な臨床的改善をもたらし得ることを示しています。

混合コンディショニングレジメンを用いた研究

一部の研究は異なる強度のプロトコルを含む様々なコンディショニングレジメンを使用しました。これらの研究は、治療強度が様々なMSタイプにおける治療結果にどのように影響するかについて追加の知見を提供しました。

2002年のFassasらの試験は、高強度および中等度強度レジメンを用いて進行型および再発型MSの患者を対象としました。44%の患者が改善し、44%が安定し、3.5年時点で75%の無増悪生存率を示しました。

より長い追跡期間（15年）を有する2011年のFassasらの研究では、6%の患者が改善し、20%が安定し、15年時点で25%の無増悪生存率を示しました。これは効果が長期間持続する一方、長期にわたって疾患の進行が依然として起こり得ることを示しています。

これらの混合レジメン研究は、治療効果がコンディショニング強度だけでは明確に決まらず、患者選択要因が成功のより重要な決定因子となり得ることを強調しています。

観察研究および後ろ向き研究の知見

観察研究および後ろ向き研究はより多くの患者数を含み、aHSCTの治療結果に関する実世界データを提供しました。これらの研究は臨床試験の知見を確認するとともに、より広範な臨床現場からの実用的な洞察を追加しました。

2018年のMariottiniらによる125例の研究では、22%が改善し、22%が安定し、特に再発寛解型MS患者で良好な結果を示しました。2017年のMuraroらによる281例の多施設研究では、66%の患者で障害の軽減が認められ、73%が2年時点で疾患活動性の証拠を示しませんでした。

2022年のBoffaらによる210例の研究では、移植後、再発寛解型MS患者で平均EDSSが年間0.90ポイント減少したことを示しました。これは生活の質に実質的に影響し得る有意な機能的改善を表しています。

これらの実世界研究は、aHSCTが厳密に制御された試験条件外でも効果的であり得る強力な支持エビデンスを提供する一方、最適な結果のためには注意深い患者選択が依然として重要であることを示しています。

主要な知見と成功要因

研究は一貫して、aHSCT後のより良い治療結果に関連するいくつかの要因を特定しました。最も利益を得た患者は通常以下の特徴を有していました：

• より低いベースライン障害スコア：EDSSスコア5.5-6.0未満はより良い結果を予測
• 再発寛解型MS：RRMS患者は進行型より良く反応
• 若年：一般に45歳未満
• より短い疾患期間：診断後年数が少ない
• 活動性炎症性疾患：最近の疾患活動性の証拠

これらの要因は欧州血液骨髄移植学会（EBMT）が提案する患者選択ガイドラインと一致します。エビデンスは、有意な障害が蓄積する前の疾患経過における早期介入が、治療成功の最良の機会を提供することを示唆しています。

興味深いことに、一部の研究は特に活動性疾患を有する二次進行型MS（SPMS）患者に対しても有望な結果を報告しました。これはaHSCTが、炎症活動性を経験し続ける特定の進行型MS患者に対して考慮する価値がある可能性を示唆しています。

移植後の自己免疫疾患リスク

複数の研究で明らかになった重要な知見は、aHSCT後の新たな自己免疫疾患の発症です。かなりの割合の患者が治療後に自己免疫疾患を発症し、これは治療リスクと利益を衡量する際の重要な考慮事項となります。

リスクはアレムツズマブを含むレジメンで最も高い傾向が認められました。自己免疫合併症には甲状腺疾患、免疫性血小板減少症、その他の自己免疫性疾患が含まれます。これらは通常、移植後数ヶ月から数年で発症します。

この現象は、aHSCT（自家造血幹細胞移植）が免疫系を効果的にリセットしてMS（多発性硬化症）活動性を低下させる一方、感受性のある個人では他の自己免疫的傾向を顕在化または誘発する可能性があることを示唆しています。これらの潜在的な合併症を検出し管理するためには、定期的な長期モニタリングが不可欠です。

自己免疫合併症のリスクは、特に従来療法に反応しない劇症型MS患者において、治療の潜在的ベネフィットと衡量する必要があります。

患者様への意義

従来治療に十分反応しない高活動性再発寛解型MS患者において、aHSCTは画期的な治療選択肢となり得ます。本治療は継続的な投薬なしでの長期疾患コントロールの可能性を提供し、多くの患者が治療後数年間にわたり疾患活動性の証拠がない状態を達成しています。

重大な障害が蓄積する前の早期介入が最良の転帰をもたらすことが示唆されています。低いEDSSスコア（通常5.5-6.0未満）、若年齢、および短期病歴の患者が治療に最も良好に反応する傾向があります。

主に再発寛解型MSで研究されていますが、活動性二次進行型MS患者の一部もaHSCTの恩恵を受ける可能性があります。これは特に、再発を継続的に経験するかMRI上の炎症活動性の証拠がある進行期患者に関連します。

本治療には、免疫再構築期の感染症、不妊症、その他の自己免疫疾患の発症を含む重大なリスクが伴います。これらのリスクは治療選択肢を検討する際、医療提供者と慎重に議論する必要があります。

研究の限界と考察事項

現時点のエビデンス基盤には、患者が理解すべきいくつかの重要な限界があります。ほとんどの研究は非無作為化・非対照試験であり、代替治療を受ける比較群を欠いていました。このため、他の高効率治療に対する優位性を明確に立証することが困難です。

コンディショニングレジメン、患者集団、治療結果の報告において研究間で著しい不均一性が認められました。この変動性により結果の直接比較や最適治療プロトコルの特定が困難です。

10-15年を超える長期データは限られており、aHSCTの超長期影響は完全には解明されていません。加えて、ほとんどの研究は若年患者（通常45歳未満）を対象としており、高齢MS患者における安全性と有効性は確立されていません。

最後に、研究は一般に重篤な併存疾患または高度障害患者を除外しており、結果が全てのMS患者に適用可能とは限りません。確定的な治療ガイドラインを確立するためには、より多くの無作為化比較試験が必要です。

患者様への推奨事項

MSに対するaHSCTをご検討の場合、以下の重要なステップを踏んでください：

1. 専門施設での評価を受ける：MSケアと造血幹細胞移植の両方に豊富な経験を有する施設を探してください
2. 包括的評価を受ける：MSサブタイプ、疾患活動性、障害レベル、全身的健康状態の徹底的な評価を確保してください
3. 時期について議論する：疾患後期まで待つよりも早期介入がより有益かどうか検討してください
4. リスクを理解する：感染症、不妊症、自己免疫合併症を含む潜在的な合併症を慎重に確認してください
5. 代替案を検討する：ご自身の状況に適した他の高効率疾患修飾療法について議論してください
6. 回復期の計画を立てる：長期の回復期間と必要な支援体制に備えてください
7. 長期フォローアップを手配する：治療後の継続的モニタリングの計画が整っていることを確保してください

aHSCTは有望ではあるが重大な治療選択肢であり、慎重な考慮と専門的医療を要します。全てのMS患者に適切とは限りませんが、従来治療に反応しない劇症型疾患を有する慎重に選択された個人には重要なベネフィットを提供する可能性があります。

出典情報

原論文タイトル： The current standing of autologous haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of multiple sclerosis

著者： A. G. Willison, T. Ruck, G. Lenz, H. P. Hartung, S. G. Meuth

掲載誌： Journal of Neurology (2022) 269:3937–3958

受理： 2022年2月4日 / 改訂：2022年3月2日 / 採用：2022年3月3日 / オンライン公開：2022年4月11日

この患者向け記事はJournal of Neurologyに掲載されたピアレビュー研究に基づいています。原著のデータと知見を全て維持しつつ、患者と介護者にとって理解しやすい情報提供を心がけています。