活動性二次進行型多発性硬化症に対する造血幹細胞移植の顕著な効果

目次

• はじめに：二次進行型多発性硬化症の理解と治療の課題
• 研究方法：研究の実施方法
• 主な結果：詳細な結果と統計
• 臨床的意義：患者への意味合い
• 研究の限界：証明できなかった点
• 推奨事項：患者のための実践的アドバイス
• 出典情報

はじめに：二次進行型多発性硬化症の理解と治療の課題

二次進行型多発性硬化症（SPMS）は、再発の有無にかかわらず神経障害が徐々に進行する、多発性硬化症（MS）の難しい病期です。この進行性の障害の蓄積は、生活の質や日常機能に深刻な影響を与えます。進行の正確なメカニズムは完全には解明されていませんが、最近の研究では、目に見える再発がなくても、脳や脊髄の中枢神経系内で区画化された炎症が神経損傷を引き起こし続けている可能性が示唆されています。

現在利用可能な疾患修飾治療（DMT）は、SPMS患者に対して限定的な効果しか示していません。最近の臨床試験では、最も効果的な薬剤でも障害の進行を年間約19日遅らせる程度で、影響はわずかです。この控えめな効果は、この患者層に対するより効果的な治療法の緊急の必要性を浮き彫りにしています。

自家造血幹細胞移植（AHSCT）は、活動性の高いMSに対する有望な治療法として注目されています。この治療は、患者自身の造血幹細胞を採取した後、強力な化学療法で免疫系を実質的に「リセット」し、MSを引き起こす自己免疫異常のない新しい免疫系を再構築するために幹細胞を再注入するものです。

研究方法：研究の実施方法

このイタリアの多施設共同研究では、1997年から2019年にかけてAHSCTを受けた活動性SPMS患者79人と、イタリア多発性硬化症登録から抽出された他のDMTで治療されたSPMS患者1,975人の転帰を比較しました。無作為化試験ではありませんでしたが、公平な比較を確保するために高度な統計手法が用いられました。

対象患者は、SPMS診断後に治療を開始し、ベースラインの拡大障害ステータススケール（EDSS）スコアが記録され、少なくとも1回の追跡調査を受けた者としました。対照群には、様々なDMTで治療された患者が含まれました：ベータインターフェロン（24%）、アザチオプリン（13%）、酢酸グラチラマー（13%）、ミトキサントロン（11%）、フィンゴリモド（9%）、ナタリズマブ（7%）、メトトレキサート（6%）、テリフルノミド（6%）、シクロホスファミド（6%）、ジメチルフマレート（4%）、アレムツズマブ（1%）。

移植処置は、シクロホスファミドとフィルグラスチムを用いて血液から幹細胞を動員する過程を含みました。ほとんどの患者（79人中64人）はBEAM conditioning regimen（BCNU、シトシンアラビノシド、エトポシド、メルファラン）に抗胸腺細胞グロブリン（ATG）を加えたレジメンを受け、残りの患者は医師の判断と患者の状態に基づいて異なるconditioningプロトコルを受けました。

選択バイアスを最小化するため、2つの統計手法が採用されました：傾向スコアマッチング（患者特性に基づいて比較可能な群を作成）とオーバーラップ重み付け（全患者を含みつつ統計的に差異を調整）。これらの手法では、年齢、性別、ベースラインの障害度、既往治療、再発率、病歴、治療開始年などの因子が考慮されました。

主な結果：詳細な結果と統計

この研究では、複数の転帰指標において治療法間で劇的な差が明らかになりました。主な発見は以下の通りです：

障害の進行

確認された障害進行（CDP）までの時間は、AHSCT治療群で有意に長くでした。ハザード比は0.50（95% CI: 0.31-0.81; p=0.005）で、移植患者では他のDMT患者に比べて障害悪化のリスクが50%低いことを示します。

治療後3年時点で、AHSCT患者の71.9%（95% CI: 58.5-81.5%）が障害進行から解放されていたのに対し、他のDMT患者では58.1%（95% CI: 50.3-64.9%）でした。5年時点ではこの差はさらに広がり、移植患者の61.7%（95% CI: 47.5-73.1%）が進行なしであったのに対し、従来療法群では46.3%（95% CI: 37.4-54.5%）でした。

障害の改善

おそらく最も注目すべき発見は、AHSCT患者で観察された有意な障害改善です。改善率は、移植患者で他のDMT患者の4.21倍高く（HR=4.21; 95% CI: 2.42-7.33; p<0.001）でした。

治療後1年時点で、AHSCT患者の30.2%（95% CI: 20.6-42.8%）が測定可能な障害改善を経験したのに対し、他のDMT患者では3.4%（95% CI: 1.6-7.0%）でした。3年時点では、移植患者の38.8%（95% CI: 28.0-51.9%）が改善を維持したのに対し、従来療法群では7.8%（95% CI: 4.6-12.7%）でした。

年間再発率

AHSCT患者では再発率が劇的に低く抑えられました。追跡開始後2年間の年間再発率（ARR）は、移植群で0.024（95% CI: 0-0.051）であったのに対し、他のDMT群では0.32（95% CI: 0.24-0.39）で、再発リスクは92.5%減少しました（RR=0.075; 95% CI: 0.023-0.24; p<0.001）。

全追跡期間を通じて、ARRはAHSCT患者で0.020（95% CI: 0.006-0.034）と低く維持され、他のDMT群の0.45（95% CI: 0.36-0.55）と比較して再発リスクは95.6%減少しました（RR=0.044; 95% CI: 0.021-0.091; p<0.001）。

障害の経過

EDSSスコアの経時的分析により、群間で障害の経過が著しく異なることが明らかになりました。AHSCT患者では障害が実質的に安定し、年間EDSS変化は-0.013ポイント（95% CI: -0.087 to 0.061）と推定され、有意な進行は認められませんでした。一方、他のDMT患者では明確な進行が見られ、年間EDSS変化は+0.157ポイント（95% CI: 0.117-0.196）と推定されました。これらの差は統計的に極めて有意でした（p<0.001）。

臨床的意義：患者への意味合い

これらの発見は、活動性二次進行型MSの治療に重要な示唆を与えます。この研究は、AHSCTが障害の進行を遅らせるだけでなく、相当数の患者で神経学的改善をもたらすことで、SPMSの自然経過を大きく変え得るという、これまでで最も強力な証拠を提供しています。

従来治療にもかかわらず再発やMRI活動性が持続する活動性SPMS患者にとって、AHSCTは画期的な治療オプションとなる可能性があります。再発率の劇的な減少（90%以上）や3分の1以上の患者で観察された有意な障害改善は、適切な候補者においてAHSCTを早期に実施することで、不可逆的な神経損傷を防げる可能性を示唆しています。

他のDMT患者で見られた着実な進行と比較し、移植患者では経時的に障害スコアが安定していたことから、AHSCTが既存の薬剤を超えた長期的な疾患コントロールを提供する可能性が示されました。これは、治療を受けながらも通常はゆっくりと衰退していくSPMS患者にとって特に重要です。

移植群の7人（8.9%）はAHSCT後に追加のDMTを必要とした点（移植後中央値2.2年で開始）にも留意すべきです。これは、AHSCTが大多数の患者に堅牢で持続的な利益をもたらすものの、一部では依然として追加療法が必要となる可能性があり、移植後も継続的な経過観察が重要であることを示しています。

研究の限界：証明できなかった点

結果は説得力のあるものですが、解釈に際してはいくつかの限界を考慮する必要があります。これは無作為化比較試験ではなく、異なる治療を受けた患者を比較する観察研究でした。選択バイアスを最小化するための高度な統計手法が用いられたとはいえ、測定されていない因子が結果に影響を与えた可能性は残ります。

研究対象集団は比較的小規模（AHSCT患者79人）で、治療は14の異なる施設で実施され、移植プロトコルに多少のばらつきがありました。大多数の患者はBEAM+ATGレジメンを受けましたが、一部は代替のconditioningレジメンを受けており、これが転帰に影響した可能性があります。

対照群のほとんどの患者でMRIデータが利用できなかったため、統計的調整においてMRI活動性を完全には考慮できませんでした。MRI活動性は治療選択と転帰の両方に影響する可能性があるため、これは重要な点です。

追跡期間は患者間でばらつきがあり、10年を超える長期的な転帰データはまだ得られていません。さらに、この研究は特に「活動性」SPMS（最近の再発またはMRI活動性がある患者）に焦点を当てたため、結果は非活動性SPMS患者には適用できない可能性があります。

最後に、あらゆる観察研究と同様に、治療選択と転帰の両方に影響を与えた測定されていない交絡因子が、統計的手法で完全には調整できなかった可能性があります。

推奨事項：患者のための実践的アドバイス

これらの知見に基づき、活動性二次進行型MS患者は以下の点を考慮すべきです：

1. 神経専門医とAHSCTについて相談する：従来治療にもかかわらず再発やMRI活動性が持続する活動性SPMSの場合。特に、疾患活動性が高い若年患者に関連する可能性があります。
2. 専門のMSセンターで評価を受ける：MS管理と幹細胞移植の両方に経験のある施設で、この治療の適切な候補者かどうかを判断します。
3. リスクと利益を理解する：AHSCTは印象的な有効性を示しますが、感染、不妊症、その他の治療関連合併症を含む重大なリスクも伴うため、潜在的利益と慎重に衡量する必要があります。
4. タイミングを慎重に検討する：SPMSの活動期における早期介入は、不可逆的な障害の蓄積を防ぐ最大の機会となる可能性があります。
5. 現実的な期待を持つ：多くの患者が有意な利益を得ますが、結果は個人差があり、一部の患者は移植後も追加療法が必要となる場合があります。
6. 継続的な経過観察に参加する：移植成功後も、疾患の再活性化や晩期合併症を検出するために定期的な追跡が不可欠です。

この研究は、二次進行型MS治療における重要な進歩を示し、従来療法を超えたより効果的な疾患修飾の可能性に希望をもたらします。治療決定は常に、個々の状況、希望、リスク許容度に基づき、患者と医療チームが協力して行うべきです。

出典情報

原論文タイトル: 活動性二次進行型多発性硬化症患者における造血幹細胞移植

著者: Giacomo Boffa, MD; Alessio Signori, PhD; Luca Massacesi, MD; Alice Mariottini, MD, PhD; Elvira Sbragia, MD; Salvatore Cottone, MD; Maria Pia Amato, MD; Claudio Gasperini, MD, PhD; Lucia Moiola, MD, PhD; Stefano Meletti, MD, PhD; Anna Maria Repice, MD; Vincenzo Brescia Morra, MD; Giuseppe Salemi, MD; Francesco Patti, MD; Massimo Filippi, MD; Giovanna De Luca, MD; Giacomo Lus, MD; Mauro Zaffaroni, MD; Patrizia Sola, MD, PhD; Antonella Conte, MD, PhD; Riccardo Nistri, MD; Umberto Aguglia, MD; Franco Granella, MD; Simonetta Galgani, MD; Luisa Maria Caniatti, MD; Alessandra Lugaresi, MD, PhD; Silvia Romano, MD, PhD; Pietro Iaffaldano, MD; Eleonora Cocco, MD; Riccardo Saccardi, MD; Emanuele Angelucci, MD; Maria Trojano, MD; Giovanni Luigi Mancardi, MD; Maria Pia Sormani, PhD; and Matilde Inglese, MD, PhD

掲載誌: Neurology 2023;100:e1109-e1122. doi:10.1212/WNL.0000000000206750

注記: 本患者向け記事は、イタリアBMT-MS研究グループおよびイタリア多発性硬化症登録データベースによる査読付き研究に基づいており、79名の自家造血幹細胞移植（AHSCT）患者と1,975名のその他の疾患修飾治療（DMT）を受けた患者を対象としています。