若年成人における大腸癌の増加：患者が知っておくべきこと

目次

• はじめに：なぜ重要なのか
• 若年発症大腸癌の臨床的特徴
• 疫学：増加する症例数の実態
• リスク因子と潜在的原因
• 腸内細菌叢との関連
• 遺伝子検査と遺伝性症候群
• スクリーニング推奨
• 患者への意義
• 研究の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

はじめに：なぜ重要なのか

大腸癌は世界で3番目に多い癌であり、癌による死亡原因としても第2位を占めています。医療専門家が特に懸念しているのは、50歳未満で診断される「若年発症大腸癌」の症例が急増していることです。この傾向は過去数十年間に米国をはじめとする高所得国で顕著となり、公衆衛生上の危機として研究者が警鐘を鳴らしています。

若年発症大腸癌は現在、全大腸癌の新規診断の約10%を占めています。さらに懸念されることに、過去10年間で若年患者の大腸癌による死亡率も上昇しています。これは、高齢発症大腸癌（50歳以上で診断）の発生率と死亡率が着実に減少していることと対照的です。

若年発症症例の増加と高齢発症症例の減少が同時に起こった結果、大腸癌と診断される年齢の中央値は、2000年代初頭の72歳から現在は66歳へと変化しました。予測によれば、今後10年間で直腸癌の25%、結腸癌の10～12%が50歳未満の人々に診断されるとされています。

若年発症大腸癌の臨床的特徴

若年大腸癌患者は、高齢患者とは異なる症状を示すことが多く見られます。若年発症大腸癌は直腸で最も多く検出され、次いで遠位結腸で見られます。これらの癌の70%以上は、診断時に結腸の左側に発生しています。この分布は、結腸全体に均等に発生する傾向がある高齢発症癌とは異なります。

大腸癌全体の発生率は男性で30%高くなりますが、この性差は結腸癌よりも直腸癌でより顕著です。初期の研究では、40歳未満の患者を中心に、低分化癌や印環細胞癌といった侵襲性の高い腫瘍の割合が若年患者で高いことが示唆されていました。

しかし、Memorial Sloan Kettering Cancer Centerによる最近の研究（2014～2019年に観察された759人の若年発症大腸癌患者を含む）では、既知の遺伝性素因がある症例を除くと、若年患者と高齢患者の間で腫瘍の悪性度やゲノムプロファイルに有意差は認められませんでした。

若年発症大腸癌患者は、高齢患者と比べて進行した病期（ステージIIIまたはIV）で診断される可能性が高いです。この傾向は、大規模な集団ベースのコホート研究を含む複数の研究で確認されています。進行した状態での診断は、これらの腫瘍が生物学的に侵襲性が高いのか、あるいは単に若年患者では診断が遅れやすいのかという重要な疑問を投げかけます。

データは診断の遅れが大きな役割を果たしていることを示唆しています。若年患者は通常、診断までに7～9か月間症状を経験しており、これは高齢患者よりも有意に長い期間です。大規模コホートの単一施設研究では、診断時に最も多く見られた症状は以下の通りでした：

• 38%の患者で直腸出血（血便）
• 33%で腹部または骨盤の痛みおよび膨満感
• 20%で排便習慣の変化

これらの症状は、若年発症症例の大部分を特徴づける直腸および左側結腸の腫瘍と一致します。残念ながら、患者も医療提供者もこれらの症状を痔や過敏性腸症候群などの良性疾患とみなしがちで、診断の遅れにつながっています。

疫学：増加する症例数の実態

米国では、若年発症大腸癌の年齢調整発生率は、1988年から2015年の間に10万人あたり7.9例から12.9例へと劇的に増加し、63%の上昇を示しています。この着実な増加は先進国全体で見られ、これらの地域に共通するリスク因子と環境曝露が主要な要因であることを示唆しています。

増加は非ヒスパニック系白人で最も顕著であり、黒人では発生率が比較的安定（ただし高値）しています。この人種的格差の理由は不明であり、さらなる調査が必要です。

この疫学的変化は特に懸念されます。なぜなら、若年発症大腸癌を引き起こす曝露は、癌が50歳未満で発生することを説明するために、人生の早期に起こる必要があるからです。研究者はこの傾向を推進している可能性のある早期の人生要因を積極的に調査しています。

リスク因子と潜在的原因

単一の主要なリスク因子が世界的な若年発症大腸癌の増加を説明するわけではありませんが、証拠は生活習慣と環境曝露を含む多因子性のリスクプロファイルを示しています。症例対照研究で同定された推定リスク因子は、高齢発症疾患の確立されたリスク因子と重なりますが、若年層に異なる影響を与えているようです。

約50年前、以下の消費の増加とともに重要な食事の変化が始まりました：

• 赤身肉および加工肉
• 精製穀物
• 加工糖および糖分入り飲料

相対リスクデータに基づき、修正可能なリスク因子を高いものから低いものへ順に並べると：

1. 西洋式の食事パターン
2. 現在の喫煙（非喫煙者との比較）
3. 赤身肉および加工肉の消費
4. 過体重および肥満体型

Nurses' Health Study II（1991～2015）では、西洋式の食事が若年発症の高リスク大腸腺腫（前駆病変）のリスク増加と関連しており、特に遠位結腸と直腸で顕著でした。全粒穀物は大腸癌に対して保護的に働く一方、果物と野菜の保護効果は比較的弱く一貫していません。

糖分入り飲料の消費は青年期と若年成人期で最も高くなっています。Nurses' Health Study IIでは、成人期に1日2杯以上の糖分入り飲料を摂取した女性は、週に1杯未満の女性と比較して若年発症大腸癌のリスクが2倍でした。さらに驚くべきことに、13～18歳の間に1日あたり追加摂取するごとに32%のリスク増加と関連していました。

身体活動は大腸癌リスクを減少させますが、座りがちな行動は若年発症疾患のリスクを増加させます。米国成人の肥満有病率は1999年の30.5%から2017年には42.4%に上昇し、この期間中に重度肥満はほぼ倍増しました。複数の研究が青年期の肥満と若年発症大腸癌および関連死亡率の増加を関連づけています。

メタボリックシンドロームは若年成人で増加しており、若年発症大腸癌と関連しています。2型糖尿病も若年成人で著しく増加しており、成人発症2型糖尿病患者は大腸癌リスクがわずかに増加し、女性より男性でより強く関連しています。

腸内細菌叢との関連

豊富な証拠が腸内細菌叢と大腸癌発生を関連づけています。細菌叢は消化管に生息する数兆の細菌やその他の微生物からなり、免疫系と相互作用し抗腫瘍反応に影響を与える可能性があります。

大腸癌患者は一般に健康な人と比較して細菌多様性が減少しています。Firmicutes、Bacteroidetes、エンテロトキシゲン性Bacteroides fragilis、Fusobacterium nucleatumを含む特定の細菌が大腸癌患者で豊富であるようです。

食事は腸内細菌叢の組成に大きく影響します。西洋式の食事と肥満は腸内細菌叢の異常（微生物バランスの乱れ）と慢性腸管炎症を引き起こし、大腸腫瘍発生を促進します。植物ベースの食事は有益な抗炎症腸内微生物を促進しますが、西洋式の食事は炎症と癌リスク増加に寄与する好ましくない微生物を促進します。

3つの前向きコホート研究の分析では、西洋式の食事が糞便中の過剰な硫黄代謝細菌と関連していることが示されました。これらの細菌が過剰な患者は、他のリスク因子を調整後、大腸癌リスクが増加しました。この関連は遠位結腸癌で特に強く見られました。

機序的には、硫黄代謝細菌は遺伝毒性を持つ硫化水素を産生し、炎症、DNA損傷を引き起こし、最終的に癌発生を促進します。食事以外では、抗生物質が腸内細菌叢を大幅に変化させ、長期の抗生物質使用が若年発症大腸癌のリスク因子となる可能性があります。

遺伝子検査と遺伝性症候群

若年発症大腸癌患者のほぼ30%は、少なくとも1人の第一度近親者にこの癌の家族歴があります。集団データは遺伝性大腸癌の全体的有病率が3～5%であることを示しており、リンチ症候群が最も一般的です。

残念ながら、リンチ症候群は影響を受ける患者のほとんどで未診断のままであり、患者は自身の高い癌リスクに気づいていません。この症候群は、DNAミスマッチ修復（MMR）遺伝子（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、またはEPCAM）の生殖細胞系列変異により、欠損DNAミスマッチ修復（dMMR）と高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を引き起こします。

現在のガイドラインは、リンチ症候群を検出するために全ての新規診断大腸癌のMMRおよびMSI状態のユニバーサル検査を推奨しています。この検査は治療上も重要です。なぜなら、dMMRまたはMSI-Hの転移性大腸癌患者は免疫チェックポイント阻害薬の恩恵を受ける可能性があるからです。

高浸透癌感受性遺伝子の変異有病率は50歳未満の患者で比較的高くなっています。生殖細胞系列多遺伝子パネル検査では、若年発症大腸癌患者の16～25%に病原性生殖細胞系列バリアントがあり、これは無作為選択大腸癌患者の有病率のほぼ2倍です。

オハイオ州51病院の450人の若年発症大腸癌患者を対象とした前向き研究では、多遺伝子パネル検査（25遺伝子）により患者の16%に生殖細胞系列変異が同定され、約半数がリンチ症候群でした。重要なことに、変異のある患者の3分の1は、変異遺伝子に対するガイドラインに基づく遺伝子検査基準を満たしていませんでした。

三次医療クリニックでは、50歳未満の大腸癌患者315人が臨床的生殖細胞系列シーケンシングを受け、25%が遺伝性大腸癌症候群を有していました。Collaborative Group of the Americas on Inherited Gastrointestinal Cancerは全ての50歳未満大腸癌患者に対する生殖細胞系列多遺伝子パネル検査を推奨しており、National Comprehensive Cancer Networkは全ての若年発症患者に対する遺伝的リスクカウンセリングと評価を推奨しています。

スクリーニング推奨

若年発症大腸癌の増加に対応し、米国癌学会は現在、平均的リスクを持つ人々に対する大腸癌検診の開始年齢を、従来の50歳から45歳に引き下げることを推奨しています。この変更は、大腸癌が若年層にますます影響を及ぼしているという認識の高まりを反映しています。

検診オプションには大腸内視鏡検査、便潜血検査、その他の画像診断法が含まれます。適切な検診方法は、個々のリスク因子、家族歴、患者の希望によって異なります。大腸癌の家族歴や既知の遺伝性症候群がある患者は、より早期に検診を開始し、より頻繁な経過観察が必要となる場合があります。

患者への意義

若年成人における大腸癌発生率の上昇は、患者、医療提供者、医療制度にとって重大な意味を持ちます。若年患者はしばしば以下のような特有の課題に直面します：

• 癌への疑いが低いことによる診断の遅れ
• 受診時点でのより進行した病状
• 性機能障害や不妊を含む治療関連の副作用
• 重大な経済的・心理社会的影響
• 家族成員への潜在的遺伝的影響

消化器症状を呈する若年成人における大腸癌の可能性について、若年患者と医療提供者の双方の認識を高めることが緊急に必要です。医師は、直腸出血、腹痛、または排便習慣の変化を呈する若年患者において、大腸癌に対する疑いの度合いを高く維持すべきです。

研究の限界

若年発症大腸癌の増加に関する証拠は説得力があるものの、現在の研究にはいくつかの限界が存在します。多くの研究は後ろ向きデータに依存しており、選択バイアスや不完全な情報の影響を受ける可能性があります。

リスク因子研究では、逆因果関係が解釈を複雑にする可能性があります—研究開始時に測定された体重は、癌診断前の疾患関連体重減少を反映していない場合があります。さらに、腹部脂肪分布は全体の体重よりもリスク影響において重要である可能性がありますが、これは一貫して測定されていません。

癌リスクに関連する早期人生曝露を検討する前向き研究は限られていますが、看護師健康研究3や大腸癌家族登録コホート研究のような進行中の取り組みがこのギャップに対処しようとしています。欧州の大腸癌プーリングプロジェクトは、25以上の前向きコホート研究からのデータを統合し、潜在的なリスク因子に関する追加の知見を提供するはずです。

患者への推奨事項

現在の証拠に基づき、患者は若年発症大腸癌のリスクに対処するために以下の措置を講じることができます：

1. 家族歴を把握する - 遺伝的リスクを理解することは極めて重要です。特に若年で大腸癌を発症した血縁者がいる場合
2. 症状を見逃さない - 直腸出血、持続性腹痛、排便習慣の変化、または原因不明の体重減少は、年齢に関わらず医学的評価が必要です
3. 健康的な生活習慣を採用する - 加工肉、糖分の多い飲料、精製穀物の摂取を減らし、身体活動を増やす
4. 検診ガイドラインに従う - 平均的リスクの場合は45歳で大腸癌検診を開始し、リスク因子がある場合はより早期に開始する
5. 遺伝子検査について相談する - 50歳未満で大腸癌と診断された場合、遺伝カウンセリングと多遺伝子パネル検査の検討を求める
6. 自己主張する - 懸念すべき症状がある場合、年齢を理由に最初は却下されても、適切な評価を求めることを堅持する

出典情報

原題： Increasing Incidence of Early-Onset Colorectal Cancer

著者： Frank A. Sinicrope, M.D.

掲載誌： The New England Journal of Medicine, 2022年4月21日

DOI： 10.1056/NEJMra2200869

この患者向け記事は、The New England Journal of Medicineの査読付き研究に基づいています。原著科学出版物からの重要なデータ、統計、知見をすべて保持しながら、教育を受けた患者が情報にアクセスできるようにしています。