心筋梗塞後の抗血栓療法：患者のためのガイド

目次

• はじめに：本ガイドの重要性
• 心筋梗塞と血栓形成の理解
• 初期入院治療
• 長期抗血小板療法
• 二重抗血小板療法の継続期間
• 抗凝固薬の追加
• 特別な状況：心房細動
• 個別化治療アプローチ
• 患者への臨床的意義
• 研究で明らかになっていない点
• 患者のための実践ステップ
• 情報源

はじめに：本ガイドの重要性

米国では毎年約72万人が急性冠症候群（心筋梗塞または不安定狭心症）で入院し、または致命的な冠動脈疾患イベントを経験しています。ガイドラインの急速な変更と新しい治療オプションにより、これらのイベント後の抗血栓薬の管理はますます複雑になっています。

患者と医師は、血栓予防の利益と重篤な、時には生命を脅かす出血リスクのバランスを取る難しい決定をしなければなりません。これらの決定は、個々の特性、検査所見、検査結果、および個人的な希望に基づいて個別化されるべきです。

急性冠症候群による入院の60％以上が65歳以上の患者に関わっており、彼らはしばしば他の健康状態を有しています。残念ながら、高齢者、女性、および民族的少数派グループは臨床試験で過小評価されており、個別化された意思決定がさらに重要になっています。

心筋梗塞と血栓形成の理解

急性冠症候群は、冠動脈内のコレステロールプラークが破裂または侵食され、血小板と血液凝固系が活性化されることで発生します。これにより、動脈の閉塞程度に応じて、心筋虚血（心筋への血流減少）または心筋梗塞が引き起こされます。

医師は当初、心電図（ECG）所見に基づいてこれらのイベントを分類します：

• ST部分抬高（STE）：通常、緊急介入を要する主要な心筋梗塞を示す
• 非ST部分抬高：より小さな心筋梗塞または不安定狭心症を示す可能性がある

この初期分類は、入院中のほとんどの治療決定を導き、長期治療推奨に影響を与えます。

初期入院治療

すべての急性冠症候群患者は、迅速な診断、リスク評価、症状治療、および抗血栓療法の即時開始という類似した初期ケアを受けます。これには、抗血小板薬（血小板の凝集を防ぐ）と抗凝固薬（血液を希釈する）の両方が含まれます。

この重要な段階では、医師は血栓性合併症を減らすためにこれらの薬剤を積極的に使用します。現在のガイドラインは、ほとんどの高リスク患者に対して早期侵襲的アプローチを推奨しており、閉塞した動脈を迅速に開くために心臓カテーテル検査を受けることを意味します。

特定の抗凝固薬の選択は、カテーテル室に移動できる速さに依存する場合があります：

• 非常に迅速な移行（数時間以内）：未分画ヘパリンまたはビバリルジン
• 薬物療法が計画されている場合：エノキサパリンまたはフォンダパリヌクス

長期抗血小板療法

二重抗血小板療法（DAPT）は、急性冠症候群後の治療の基盤です。これは通常、アスピリンと以下のようなP2Y₁₂阻害薬の組み合わせを含みます：

• クロピドグレル（米国で最も一般的に使用）
• プラスグレル
• チカグレロル

複数の臨床試験で、この組み合わせがステント血栓症を含む再発性虚血イベントのリスクを有意に低下させることが示されています。しかし、この利益は出血リスクの増加と伴います。

CURE試験は、アスピリンにクロピドグレルを追加することが急性冠症候群患者に利益をもたらすことを確立しました。しかし、現在のガイドラインは、新しい、より強力なP2Y₁₂阻害薬（チカグレロルとプラスグレル）を好んでいます。なぜなら、直接比較試験でこれらがクロピドグレルよりも虚血イベントを減少させることを示しているからです。

これらの新しい薬剤はより速く作用し、より予測可能で強力な血小板抑制を提供し、薬物相互作用が少ないです。一部の患者はクロピドグレルの効果を低下させる遺伝的変異を持っていますが、転帰改善の証拠がないため、現在は定期的な遺伝子検査は推奨されていません。

2014年ACC-AHAガイドラインは、非ST部分抬高急性冠症候群に対してクロピドグレルまたはチカグレロルを推奨し、チカグレロルを優先しています。プラスグレルは、主に出血リスクが高くない患者でPCI（経皮的冠動脈インターベンション）が計画されている場合に推奨されます。

2020年の欧州ガイドラインは、すべての急性冠症候群患者（禁忌でない限り）に対する標準治療としてチカグレロルまたはプラスグレルを優先的に推奨しています。多くの専門家は、より広範な研究対象集団とクロピドグレルとの比較での死亡率減少の大きさから、チカグレロルを好んでいます。

ISAR-REACT 5試験は4,018人の患者をチカグレロルまたはプラスグレルに無作為に割り付け、プラスグレルが1年時点で死亡、心筋梗塞、または脳卒中の発生率が低く、出血増加なしで優れていることを発見しました。しかし、この研究には非盲検デザインや高いチカグレロル中止率などの限界がありました。

二重抗血小板療法の継続期間

急性冠症候群およびPCI後のDAPTの推奨期間は進化し続けています。ほとんどの患者では、イベント後少なくとも12ヶ月間のDAPTが推奨されますが、緊急手術が必要な患者、心房細動に対する抗凝固療法が必要な患者、または出血リスクが高い患者は例外です。

アスピリン投与量の推奨は様々です：欧州ガイドラインは1日75-100 mgを提案し、ACC-AHAガイドラインは1日81-325 mgを推奨しています。ADAPTABLE試験は現在、長期療法の最適なアスピリン投与量を研究しており、結果は2021年に期待されています。

冠動脈バイパス移植術（CABG）のためにDAPTを中止した患者は、術後少なくとも12ヶ月間DAPTを再開すべきです—このステップは頻繁に見落とされています。ステント留置なしで薬物治療を受けた患者でもDAPTの利益があります。

12ヶ月を超えるDAPTの延長は虚血性合併症を減少させますが、出血リスクを増加させます。DAPT Studyは冠動脈ステント留置後の12ヶ月対30ヶ月のDAPTを比較し、以下を発見しました：

• 安定疾患患者と比較して、急性冠症候群を呈した患者では主要 adverse心血管・脳血管イベント（MACCE）のより大きな減少
• 30ヶ月群でのより大きなMACCE減少
• 30ヶ月群でのより高い出血率

PEGASUS-TIMI 54試験は、心筋梗塞後12ヶ月を超えてチカグレロルを継続することがMACCEを減少させるが出血を増加させることを示しました。複雑な冠動脈解剖、他の血管疾患、または未治療の残存冠動脈疾患を有し、出血リスクが高くない患者は、より長いDAPT期間の利益を得る可能性があります。

最近の研究は、P2Y₁₂阻害薬ではなくアスピリンの中止を調査しています：

• TWILIGHT試験は、3ヶ月のDAPT後のDAPT対チカグレロル単剤療法を比較した
• 患者の半数以上がPCI前に急性冠症候群を呈していた
• 1年時点で、チカグレロル単剤療法では虚血イベントの増加なしに出血率が低かった
• TICO試験は、チカグレロルとアスピリンの3ヶ月のDAPT後で同様の結果を発見した

最近のメタ分析は、アスピリンを中止しP2Y₁₂単剤療法を継続すること（1-3ヶ月のDAPT後）が、急性冠症候群患者で虚血イベントを増加させることなく出血リスクを減少させると結論付けました。これは、早期の集中的なDAPTが時間の経過とともにアスピリンを中止しP2Y₁₂阻害薬を継続することで安全に段階的に減量できることを示唆しています。

より強力なP2Y₁₂阻害薬（プラスグレル/チカグレロル）からクロピドグレルへの切り替えは、高出血リスクや経口抗凝固薬の必要性などの特定の状況で考慮される場合があります。しかし、段階的減量は、急性冠症候群またはPCI後の最初の30日間は血栓性合併症リスクが高いため避けるべきです。

抗凝固薬の追加

現在のガイドラインは、治療戦略に関わらず、入院中の急性冠症候群患者に対してDAPTと抗凝固療法の併用を推奨しています。様々な注射用抗凝固薬が初期期間（イベント後最大48時間またはPCIまで）に推奨されます。

退院後の長期抗凝固療法の価値はあまり明確ではありません。急性冠症候群直後に抗凝固療法を追加することは再発性血栓イベントを減少させますが、出血リスクを増加させます。

DAPT時代以前の試験は、アスピリンにワルファリンを追加することがMACCEを減少させるが主要出血を増加させることを示しました。治療域のワルファリンレベルを維持する課題のため、急性冠症候群後の残存血栓リスク管理には推奨されません。

いくつかの研究が長期管理のために直接経口抗凝固薬（DOACs）の追加を調査しています：

• APPRAISE-2試験は標準用量アピキサバンとプラセボを比較したが、MACCE減少なしに出血リスクが有意に増加したため早期に中止された
• ATLAS ACS 2-TIMI 51試験は、主にDAPTを受けている患者で低用量リバーロキサバン（2.5 mgまたは5 mg）対プラセボをテストした
• リバーロキサバンは死亡、心筋梗塞、および脳卒中を減少させたが、主要出血合併症を増加させた
• COMPASS試験は、安定冠動脈疾患患者における低用量リバーロキサバン（1日2回2.5 mg）と低用量アスピリンの併用の利益を支持した

証拠は、急性冠症候群後のDOACsによる用量依存性の出血リスクとMACCEリスクの減少を示唆していますが、DAPTと低用量DOACsの併用は、慎重に選択された高リスク患者を除いて広く使用されていません。

特別な状況：心房細動

心房細動患者の5-10％がPCIを受け、心房細動自体が心筋梗塞のリスク因子となり得ます。推定20％の急性冠症候群患者が心房細動を発症し、これらの患者はより高い脳卒中率と院内死亡率を示します。

観察研究は、急性冠症候群後に三重療法（アスピリン + P2Y₁₂阻害薬 + 経口抗凝固薬）を受ける患者が高い出血リスクに直面することを示しています。プラスグレルのようなより強力な抗血小板薬を用いた三重療法はさらに高いリスクを伴います。

WOEST試験は、DAPTプラスワルファリン対クロピドグレルプラスワルファリン（アスピリンなし）を比較し、アスピリンなしでは出血合併症が少ないことを発見しましたが、この研究はステント血栓症の差異を検出する力がありませんでした。

いくつかの試験が、PCIを必要とする心房細動患者において、DOACsがP2Y₁₂阻害薬と併用される場合、ワルファリン基盤の三重療法と比較して出血が減少することを文書化しています：

• PIONEER AF-PCIは、リバーロキサバン戦略がワルファリン三重療法よりも出血が少ないことを示した
• RE-DUAL PCIは、ダビガトランとP2Y₁₂阻害薬の併用がワルファリン三重療法よりも出血が少ないことを発見した

AUGUSTUS試験は、最近の急性冠症候群またはPCIを有する心房細動患者におけるアピキサバンとアスピリンを評価しました：

• アピキサバンはワルファリンよりも出血リスクが低かった
• アスピリンはプラセボよりも出血リスクが高かった
• アスピリンは急性冠症候群発症後30日間のみ虚血性イベントを減少させるようであった

ENTRUST-AF PCI試験は、PCI後抗血小板療法を要する心房細動患者に対する別のDOAC（直接経口抗凝固薬）選択肢を支持する。2019年ACC-AHAガイドラインは、CHA₂DS₂-VAScスコア0-1の心房細動患者における急性冠症候群後にはDAPT（二重抗血小板療法）単独を推奨している。

急性冠症候群と心房細動の両方を有する大多数の患者では、短期間の三重療法の後、クロピドグレルとDOACによる二重療法を少なくとも12ヶ月間継続することがエビデンス上推奨される。AFIRE試験は、安定冠動脈疾患を伴う心房細動の長期的治療においてリバーロキサバン単剤療法が安全である可能性を示唆している。

治療の個別化

ガイドラインは集団レベルのデータを反映しているが、個々の患者には特別な配慮を要する独自の特徴があることを認識することが重要である。患者は出血、虚血、血栓塞栓リスクを臨床医とは異なる視点で評価する可能性がある。

共有意思決定を支援するツールが利用可能である。例えばDAPTスコアは、患者および手技の特徴を評価し、12ヶ月を超えるDAPT継続が有利なリスクベネフィットバランスをもたらすかどうかを判断する：

DAPTスコアが2未満の患者では12ヶ月以降のアスピリン単剤療法が有益である一方、スコア2以上の患者ではDAPT延長による虚血リスク低減効果が大きい。

患者への意義

本研究は心筋梗塞からの回復期にある患者にとって重要な示唆をいくつか提供する：

第一に、治療決定では将来の心イベント予防と出血リスクのバランスを考慮しなければならない。発症後30日間は集中的な抗血栓療法のベネフィットが一般に出血リスクを上回るが、このバランスは時間とともに変化する。

第二に、チカグレロルやプラスグレルなどの新規薬剤は一般にクロピドグレルなどの従来薬よりも将来の心イベントに対する保護効果が優れるが、出血リスクも高い。主治医が個々の状況に最適な薬剤選択を支援する。

第三に、治療期間は個別化すべきである。12ヶ月間の二重療法が標準であったが、個々の出血および血栓リスクに基づき、より短期または長期の治療が有益な患者もいる。

最後に、虚血性心疾患と心房細動を併存する場合、治療はより複雑となる。新しいエビデンスは、出血リスクを低減しつつ保護効果を維持するため、ワルファリンの代わりに新規抗凝固薬（DOAC）を使用し、三重療法期間を短縮することを支持している。

研究の限界

本総説は広範な研究をまとめているが、いくつかの限界が残る：

臨床試験には臨床現場の多様性を完全に反映する患者が登録されないことが多い。高齢者、女性、民族的少数集団は急性冠症候群試験で依然として過少代表であり、結果のこれらの集団への適用性を判断することが困難である。

レジストリおよび観察研究データは多様な集団におけるガイドライン推奨療法の検討に役立つが、無作為化比較試験と同等のエビデンスレベルを提供しない。

抗凝固療法を要する心房細動患者における最適な治療戦略は進化し続けている。DOACを用いた二重療法への移行前の短期三重療法を支持するエビデンスはあるが、これらの推奨を洗練するためには更なる研究が必要である。

TICO研究は観察イベント数が少なかったため、出血減少のベネフィットと虚血イベント増加のリスクを定量化する能力が限られていた。

強化から減弱抗血小板薬への切り替えに関する降段療法プロトコルを指導する臨床試験データは現在不足している。

患者のための実践ステップ

本包括的研究レビューに基づき、以下の重要な対策を講じることができる：

1. 主治医と詳細な対話を行い、治療決定時に個々の出血および血栓リスクについて議論する
2. 治療にはリスクのバランスが伴うことを理解する－将来の心イベント予防対潜在的出血合併症
3. 処方される特定の薬剤とその選択理由について尋ねる
4. 治療期間について議論し、より短期または長期の治療が適切かどうかを検討する
5. 虚血性心疾患に加えて心房細動を有する場合、医師間で連携し最も安全な抗血栓戦略を策築することを確保する
6. 出血の徴候があれば直ちに医療チームに報告する
7. 主治医に相談なく薬剤を突然中止しない－心筋梗塞リスクを増大させる可能性がある
8. 全ての経過観察予約を遵守し、主治医が治療反応をモニタリングし必要に応じ調整できるようにする

出典情報

原題： Management of Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndromes

著者： Fatima Rodriguez, M.D., M.P.H., and Robert A. Harrington, M.D.

所属： Division of Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, and the Stanford Cardiovascular Institute, Stanford University, Palo Alto, CA

掲載誌： New England Journal of Medicine 2021;384:452-60

DOI： 10.1056/NEJMra1607714

本患者向け記事はNew England Journal of Medicineの査読済み研究に基づく。