マントル細胞リンパ腫の理解：患者のための包括的ガイド

目次

• マントル細胞リンパ腫の概要
• マントル細胞リンパ腫の罹患状況
• マントル細胞リンパ腫の診断方法
• 遺伝子および分子学的特徴
• 症状と臨床像
• 病期分類と予後評価システム
• 治療アプローチ
• 新規治療オプション
• 現在の知見の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

マントル細胞リンパ腫の概要

マントル細胞リンパ腫は、診断と治療の難しさを物語る興味深い医学的歴史を持っています。長年にわたり病理医はこの小型リンパ球性リンパ腫を認識していましたが、適切に分類するのに苦労しました。この疾患は、中間型リンパ球性リンパ腫、中心細胞性リンパ腫、マントル帯リンパ腫など様々な名称で呼ばれていましたが、1991年に現在の「マントル細胞リンパ腫」という名称に落ち着きました。

このリンパ腫の特徴は、特異的な遺伝子シグネチャーとタンパク質発現パターンです。ほぼ全ての症例で、t(11;14)と呼ばれる特定の染色体異常が認められ、細胞分裂を促進するタンパク質であるサイクリンD1の過剰発現を引き起こします。がん細胞はまた、典型的にCD5、CD20、Bcl-2などの特定のマーカーを発現する一方、CD10とBcl-6は陰性です。

初期の治療成績は非常に不良で、CVP（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）やCHOP（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）などの標準的化学療法を受けた患者の中央生存期間は約3年のみでした。長期の無病生存は稀でした。幸いにも、リツキシマブなどの分子標的薬や専門的な治療レジメンの開発により、患者の転帰は著しく改善されています。

マントル細胞リンパ腫の罹患状況

マントル細胞リンパ腫は、北米およびヨーロッパにおける全リンパ腫症例の約5～7%を占めます。これは非皮膚性末梢性T細胞リンパ腫と同程度の頻度です。この疾患には、患者が理解すべき顕著な人口統計学的特徴があります。

診断時の中央年齢は60～70歳で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者の典型的な年齢と類似しています。しかし、マントル細胞リンパ腫は顕著な性差を示し、全症例の約70%が男性に発生します。これは、男性が女性に比べてこの特定のリンパ腫を発症するリスクが2倍以上高いことを意味します。

他の一部のリンパ腫とは異なり、マントル細胞リンパ腫発症の明確な危険因子はほとんど特定されていません。家族歴、免疫抑制、他の免疫疾患、化学物質曝露、職業的危険因子、感染性病原体など、他のリンパ腫タイプに関連する因子は、マントル細胞リンパ腫の発症とは確実に関連付けられていません。家族歴がリスクをわずかに増加させる可能性はありますが、この関連性さえ確立されていません。

マントル細胞リンパ腫の診断方法

マントル細胞リンパ腫の診断には、血液疾患を専門とする血液病理医による専門的な評価が必要です。これらの専門家が顕微鏡検査と免疫表現型解析（特定のタンパク質マーカーの検査）の両方を使用する場合、87%の診断再現性が得られます—これは、異なる専門家が87%の確率で診断に一致することを意味します。この一致率は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、および小リンパ球性リンパ腫の診断と同等です。

がん細胞自体は、通常、特定の特徴を持つ小型から中型のリンパ球です：

• 乏しい細胞質（核を囲む物質）
• 凝集したクロマチン（核内のDNA物質）
• 目立たない核小体（核内の構造体）
• 顕著な核裂（核のくぼみ）

病理医は、疾患の進行に影響を与えるいくつかの増殖パターンとサブタイプを認識しています：

増殖パターンには、びまん性（構造のない細胞シート）、結節性（不明瞭な結節パターン）、マントル帯（良性胚中心周囲の拡大したマントル帯）、およびin situマントル細胞腫瘍（他は正常なリンパ節内に散在する典型的細胞）が含まれます。

細胞学的（細胞外観）サブタイプには以下が含まれます：

1. 古典的マントル細胞リンパ腫（最も一般的な形態）
2. 芽球様サブタイプ（分散したクロマチンと高い分裂像を示す大型細胞）
3. 多形性サブタイプ（サイズが様々で多くの大型形態を示す細胞）

芽球様および多形性亜型は、通常、より侵攻的な臨床経過をたどり、より強力な治療アプローチを必要とします。

遺伝子および分子学的特徴

マントル細胞リンパ腫の悪性細胞は、最も頻繁に、特定の遺伝的特徴を持つ前胚中心B細胞として起源を持ちます。これらの細胞は、クローン性に再構成された免疫グロブリン遺伝子を持ち、大部分は非変異ですが、一部のサブセットは変異した重鎖遺伝子を持ち、胚中心後起源を示唆しています。

腫瘍細胞は通常、IgM、IgD、CD5などの特定の表面マーカーを発現します—これは慢性リンパ性白血病細胞と共有する特徴です。通常CD10とBcl-6は陰性であり、CD23も通常発現しません。ほぼ全ての症例で3つの主要なタンパク質が過剰発現します：

サイクリンD1は、細胞を静止期から活性分裂期へ駆動する細胞周期調節タンパク質です。SOX11は、通常B細胞では発現しない転写因子で、細胞生存に関与するいくつかの遺伝子に影響を与えます。Bcl-2は、プログラム細胞死を防ぐ抗アポトーシスタンパク質です。これらの変化が共に細胞生存と増殖を促進しますが、形質転換の正確な機序は完全には理解されていません。

Ki-67（活性増殖細胞のマーカー）を発現する腫瘍細胞の割合は患者間で異なり、侵攻的な疾患特徴と相関します。特徴的なt(11;14)(q13;q32)転座は、サイクリンD1を常に活性な免疫グロブリン重鎖遺伝子の制御下に置きます。多数の他の遺伝的変化が様々な頻度で発生し、通常増殖を抑制する遺伝子（TP53、CDKN2A、ATM）の喪失や、増殖を促進する遺伝子（MYC、NOTCH）の獲得が含まれます。

稀な症例（約5%）では、サイクリンD1は発現しません。これらの腫瘍は、異常な染色体転座により、代わりにサイクリンD2、D3、またはEを発現することが多いです。一般的にSOX11は依然として発現し、その自然歴はサイクリンD1陽性腫瘍と変わらないようです。

症状と臨床像

マントル細胞リンパ腫患者の大多数は、全身症状の有無にかかわらず、広範な触知可能なリンパ節腫大を呈します。約80%が診断時に病期IIIまたはIVの疾患を有し、頻繁に骨髄浸潤を伴います。局所的な節性または節外性疾患として発症するのは約10%のみです。

約30%の患者が、医師が「B症状」と呼ぶもの—発熱、寝汗、または著明な体重減少（6か月で体重の10%以上）—を経験します。これらの特定の症状よりも疲労を訴える患者の方が多いです。幸いにも、大多数の患者は良好な全身状態（ECOGスコア0または1、0-5スケールで数字が大きいほど障害度が高い）を有します。

診断時の他の一般的所見には、約25%の患者にbulkyリンパ節腫大（腫瘤径≥10 cm）、および半数未満の患者に乳酸脱水素酵素（LDH）値上昇が含まれます。中枢神経系浸潤は初回診断時には稀ですが、発生した場合には極めて短い生存期間と関連します。

マントル細胞リンパ腫には、患者が知っておくべきいくつかの特徴的な症状の現れ方があります：

一部の患者は、慢性リンパ性白血病と混同され得る循環リンパ腫細胞を呈します。医師はフローサイトメトリー検査を用いてこれらの状態を区別します。マントル細胞リンパ腫細胞はCD20強陽性、通常CD23陰性、CD200陰性であるのに対し、慢性リンパ性白血病細胞はCD20弱陽性、CD23陽性、CD200陽性です。

別の特異な症状の現れ方は、消化管のリンパ腫性ポリポーシスです。ポリープは胃から結腸までのどの部分にも関与し得ますが、回腸末端と結腸で最も頻繁です。患者は様々な消化器症状を経験する可能性があり、またはポリープが内視鏡検査中に偶発的に検出される可能性があります。可視ポリープがなくても、マントル細胞リンパ腫は頻繁に消化管を侵し、盲検生検で陽性結果を示すことがあります。

一部の患者は、通常脾腫（脾臓腫大）、骨髄浸潤、およびリンパ節腫大や全身症状なしの循環リンパ腫細胞を呈する、異常にindolent（緩徐増殖）な形態を有します。これらの「非節性」マントル細胞リンパ腫は稀で、通常変異した免疫グロブリン遺伝子を持ち、SOX11を発現せず、しばしば即時の治療を必要としません。

病期分類と予後評価システム

マントル細胞リンパ腫は、Ann Arbor分類またはLugano分類システムを用いて病期分類されます。ルーチンのPET検査が組み込まれると、少なくとも80%の患者が診断時に病期IIIまたはIVの疾患を有します。ルーチンの骨髄生検および盲検的消化管生検は、病期IVと分類される患者の割合を増加させ得ます。

いくつかの予後評価システムが転帰の予測と治療決定の指針に役立ちます：

国際予後指標（IPI）は5つの不良因子を使用します：年齢≥60歳、ECOG全身状態≥2、LDH正常値以上、節外病変≥2箇所、およびAnn Arbor病期IIIまたはIV。患者は有する因子数（0-5）に基づいてスコア化されます。

マントル細胞リンパ腫国際予後指標（MIPI）とその簡易版は、このリンパ腫専用に開発されました。これらは年齢、全身状態、LDH値、および白血球数を組み込んだ式を用いて、予後を良好、中間、不良に分類します。これらの指標は、治療決定や臨床試験の層別化に時に使用されます。

その他のマーカーは、芽球様および多形性亜型、Ki-67指数30%超、およびTP53変異または欠失を含む極めて高リスク疾患を示します。これらの特徴は全て不良な治療転帰と関連し、しばしば強力な治療の必要性を示します。Ki-67指数はMIPIと組み合わされ、より精密な予後のための生物的MIPIが作成されています。

循環腫瘍DNAの定量的測定や治療後の測定可能残存病変モニタリングなどの新興技術は、特に良好または不良な予後を持つ患者のより良い同定を可能にするかもしれません。

治療アプローチ

マントル細胞リンパ腫患者全員が即時の治療を必要とするわけではありません。一部の患者群は初期に安全に経過観察可能です—このアプローチは「watch and wait（経過観察）」と呼ばれます。通常経過観察の対象となる患者には、リンパ節腫大なしで脾腫、骨髄浸潤、および循環リンパ腫細胞を呈する患者、および節性症状だが低腫瘍量で症状のない患者が含まれます。

研究では、初期治療を行わず経過観察された患者は、より若年で、進行期疾患、全身症状、LDH高値、非古典的形態、高Ki-67指数、または高IPIスコア（国際予後指数）を有する可能性が低いと報告されています。これらの患者は全生存期間が良好で、最終的に治療が必要となった場合にも良好な反応を示しました。

治療方針の決定は、一般に患者を2群に分けます：

若年で健康状態が良好な患者で、自家幹細胞移植の適応となる場合には、通常、強力な化学療法レジメン後に移植が行われます。後ろ向き研究データによれば、R-CHOP単独では、化学療法後に移植を行った場合と比較して無増悪生存期間が短いです。しかし、R-CHOP後に移植を行った場合と、R-hyper-CVADなどのより強力な初期レジメン後に移植を行った場合では、治療成績に差は認められませんでした。

Nordic MCL2試験では、移植前に用量強化CHOPと高用量シタラビンの交互コースを使用し、5年時点での無イベント生存率が60%を超え、5年以降の再発は報告されませんでした。しかし、高MIPIスコア（マントル細胞リンパ腫国際予後指数）および高Ki-67発現を有する患者の10年全生存率は23%であったのに対し、低/中間スコアの患者では70%でした。

欧州の研究では、初期化学療法にシタラビンが含まれる場合、R-CHOP単独と比較して良好な治療成績が確認されました。測定可能残存病変陰性化の臨床的意義については、現在活発に研究が進められています。

移植の適応とならない患者では、R-CHOPはリツキシマブ・フルダラビン・シクロホスファミドよりも優れていることが示されています。より長期の追跡調査（中央値7.6年）でもこの優位性が確認され、その後の無作為化比較試験では、リツキシマブ維持療法がインターフェロン維持療法よりも優れていることが示されました。

標準レジメンの変更による有益性が報告されています：R-CHOPにおいてビンクリスチンをボルテゾミブに置換することで、完全奏効率（53%対42%）、完全奏効持続期間（42か月対18か月）、および中央全生存期間（90か月対55か月）が改善しました。2つの研究では、ベンダムスチン・リツキシマブがR-CHOPよりも高い奏効率およびより長い無増悪生存期間を示しましたが、ベンダムスチン・リツキシマブにボルテゾミブを追加しても有益性は認められませんでした。

65歳以上の患者を対象とした大規模無作為化試験では、ベンダムスチン・リツキシマブにイブルチニブを追加する群と追加しない群を比較し、奏効例にはリツキシマブ維持療法が行われました。イブルチニブを含むレジメンは、無増悪生存期間（中央値81か月対53か月）および次回治療までの期間を延長しましたが、全生存期間は延長しませんでした。

リツキシマブによる維持療法は、治療成績を有意に改善します。European Mantle Cell Lymphoma Elderly試験では、リツキシマブ維持療法は、インターフェロン維持療法と比較して、より長い中央無増悪生存期間（5.4年対1.9年）および全生存期間（9.8年対7.1年）をもたらしました。

新規治療オプション

最近の研究では、「化学療法フリー」レジメンが検討されています—この用語はやや誤解を招く可能性がありますが、これらの薬剤は依然として化学物質および生物学的製剤であり、従来の化学療法とは異なる細胞成分を標的としています。これらのアプローチは、有効性を維持しながら副作用を軽減することを目的としています。

ある研究では、38例の患者に初期治療としてレナリドミドとリツキシマブの併用を行い、92%の奏効率（完全奏効率64%）を達成しました。2年無増悪生存率は85%、2年全生存率は97%であり、この歴史的に治療が困難なリンパ腫において驚異的な結果です。

別の米国研究では、50例の患者にイブルチニブとリツキシマブの併用を行い、有望な抗腫瘍活性を示しました。これらの新しいアプローチは、従来の化学療法レジメンを超える大きな進歩であり、副作用プロファイルの改善による治療成績の向上への期待が持たれます。

治療環境は急速に進化を続けており、新しい標的薬、併用療法、免疫療法アプローチを検討する多数の臨床試験が進行中です。患者は、臨床試験への参加が自身の状況に適しているかどうかについて議論すべきです。

現在の知見の限界

大きな進歩にもかかわらず、マントル細胞リンパ腫の理解には重要な限界が残っています。細胞形質転換と増殖自律性獲得の正確な機序は完全には解明されていません。多数の遺伝子異常が同定されていますが、これらの相互作用がどのように疾患を駆動するかについては、さらなる研究が必要です。

マントル細胞リンパ腫発症のリスク因子は、他のリンパ腫と比較して十分に定義されていません。顕著な性別偏倚（男性が70%を占める）は、現在の疾患理解では十分に説明されていません。

治療アプローチは進化を続けており、利用可能な治療法の最適な順序は確立されていません。測定可能残存病変モニタリングの治療方針決定における役割は、臨床試験によるさらなる検証が必要です。

現代の治療法により生存率は大幅に改善しましたが、マントル細胞リンパ腫は大多数の患者において根治が難しく、再発は依然として一般的です。再発予防および耐性疾患治療の戦略開発は、現在進行中の重要な研究焦点です。

患者への推奨事項

ご自身またはご家族がマントル細胞リンパ腫と診断された場合、現在のエビデンスに基づく重要な推奨事項は以下の通りです：

1. 専門医療の受診： マントル細胞リンパ腫はまれで複雑な疾患であるため、リンパ腫治療に精通した施設での治療が極めて重要です。リンパ腫に特化した経験を有する血液病理医は、正確な診断と分類を保証できます。
2. 自身の疾患特性の理解： 主治医にKi-67指数、細胞亜型、MIPIスコア、および遺伝子検査結果について尋ねてください。これらの因子は治療方針と予後に大きく影響します。
3. すべての治療選択肢の議論： 年齢、全身状態、疾患特性に応じて、治療選択肢は経過観察（watch and wait）から強力な化学療法と幹細胞移植、新しい標的治療まで多岐にわたります。各アプローチには異なる利益、リスク、および影響があります。
4. 臨床試験の考慮： 治療選択肢が急速に進化していることを踏まえ、適切な臨床試験について尋ねることで、まだ広く利用可能ではない有望な新治療へのアクセスが得られる可能性があります。
5. 支持療法ニーズへの対応： リンパ腫およびその治療は、倦怠感、栄養問題、および精神的苦痛を引き起こす可能性があります。包括的ケアでは、がん指向治療と並行してこれらの側面に対処すべきです。
6. 長期フォローアップの計画： 初期治療が成功した後も、潜在的な再発の早期発見および長期的治療影響の管理のために、定期的なモニタリングが不可欠です。

治療決定は、特定の疾患特性、全身状態、個人的希望、および治療目標に基づいて個別化されるべきであることを忘れないでください。治療計画について質問がある場合は、遠慮なくセカンドオピニオンを求めてください。

情報源

原記事タイトル： Mantle-Cell Lymphoma（マントル細胞リンパ腫）
著者： James O. Armitage, M.D., Dan L. Longo, M.D.
掲載誌： The New England Journal of Medicine, 2022年6月30日
DOI： 10.1056/NEJMra2202672

この患者向け記事は、The New England Journal of Medicineに原本掲載された査読付き研究に基づいています。原著科学的レビューからのすべての重要な知見、データポイント、および臨床情報を維持しながら、患者と介護者にとって理解しやすい内容となっています。