本稿では、肥満、糖尿病、毒素、アルコールなどが引き起こす脂肪肝疾患において、肝細胞のエネルギー産生を担うミトコンドリアの変化を探る。主な知見として、ミトコンドリアは肥満の初期段階で過剰な脂肪を燃焼させるよう適応し、肝臓を保護する役割を果たすことが示されている。しかし、脂肪肝が炎症（NASH）や線維化へ進行すると、ミトコンドリア機能は低下し、有害な酸化ストレスを引き起こす。アルコールや特定の薬剤は、ミトコンドリアを直接損傷することで病態を悪化させる。有望な治療法には、減量、手術、甲状腺ホルモン作動薬などの薬物療法が含まれる。

脂肪肝疾患におけるミトコンドリア変化の理解

目次

• はじめに：脂肪肝疾患においてミトコンドリアが重要な理由
• ヒト肝臓におけるミトコンドリア研究の方法
• 肝臓ミトコンドリアの正常な役割
• 脂肪肝を伴わない肥満におけるミトコンドリア変化
• 脂肪肝（NAFL）を伴う肥満におけるミトコンドリア変化
• NASHおよび線維化におけるミトコンドリア変化
• 2型糖尿病が肝臓ミトコンドリアに与える影響
• 毒素および薬剤が肝臓ミトコンドリアを損傷する機序
• 危険な組み合わせ：代謝性疾患とアルコール
• 脂肪肝疾患におけるミトコンドリアを標的とした治療法
• 臨床的意義：患者にとっての意味
• 現在の研究の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

はじめに：脂肪肝疾患においてミトコンドリアが重要な理由

脂肪肝疾患は世界的に増加する健康問題であり、肝障害の主要な原因の一つとなっている。肥満や2型糖尿病などの代謝異常、毒素への曝露、多量のアルコール摂取が原因で生じ、いずれも肝細胞のミトコンドリアにダメージを与える。ミトコンドリアは細胞内のエネルギー工場として、脂肪や糖をエネルギーに変換する役割を担う。その機能が低下すると、肝臓に脂肪が蓄積し、炎症や線維化を引き起こす。本総説では、ミトコンドリアの変化が脂肪肝の進行を促すメカニズムを、ヒトを対象とした研究のエビデンスに基づいてまとめる。重要な点は、ミトコンドリアが初期には脂肪燃焼能力を高めて肥満に適応するものの、病態が進むとこの保護機構が破綻し、取り返しのつかない損傷を招くことである。

ヒト肝臓におけるミトコンドリア研究の方法

ヒトの肝臓ミトコンドリアの研究は、組織サンプルの入手が難しいため困難を伴う。主な研究方法は以下の通り：

• 高解像度呼吸計測法：肝組織の酸素消費量を測定し、エネルギー産生能力を評価する。
• 磁気共鳴分光法（MRS）：非侵襲的な画像法で、生体内のATPなどのエネルギー分子を追跡する。
• 電子顕微鏡法：ミトコンドリアの形状と数を直接可視化する（ゴールドスタンダード）。
• 遺伝子およびタンパク質解析：ミトコンドリアDNAや主要酵素の変化を検出する。

主な限界として、生検の侵襲性やミトコンドリアの単離の難しさが挙げられる。それでも、1,200人以上の患者を対象とした最近の研究では、ミトコンドリアの機能不全と脂肪肝の重症度との間に一貫した関連が認められている。

肝臓ミトコンドリアの正常な役割

肝臓のミトコンドリアは、以下の3つの生命維持機能を果たす：

1. エネルギー産生：脂肪酸酸化（FAO）とトリカルボン酸（TCA）回路を通じて脂肪、糖、タンパク質を燃焼し、酸化的リン酸化（OXPHOS）によりATP（細胞のエネルギー源）を生成する。
2. 代謝恒常性の維持：絶食時には脳の燃料となるケトン体を産生し、食後には脂肪の貯蔵を助け、新たな葡萄糖を生成する。
3. 解毒作用：CYP2E1などの酵素を用いて、アルコール、薬剤（アセトアミノフェンなど）、環境毒素を分解する。

ミトコンドリアはミトファジー（自己浄化）とバイオジェネシス（新生）という過程を通じて絶えず複製とリサイクルを行い、PGC1αやAMPKなどの主要な調節因子がこれらの機能を制御する。

脂肪肝を伴わない肥満におけるミトコンドリア変化

肝臓に脂肪が蓄積していない早期の肥満では、ミトコンドリアは保護的な適応として脂肪燃焼能力を高める：

• 最大脂肪酸化能は健康な肝臓に比べて85%増加する。
• ATP（エネルギー分子）レベルは16%上昇する。
• 13の主要なエネルギー産生遺伝子の活性が高まる。

この可塑性は脂肪の蓄積を防ぐのに役立つ。しかし、この保護状態は一時的で、肥満が持続または悪化するまでしか続かない。

脂肪肝（NAFL）を伴う肥満におけるミトコンドリア変化

脂肪が蓄積（脂肪変性）すると、ミトコンドリア機能は不安定になる：

• 脂肪の流入量が増えているにもかかわらず、脂肪燃焼効率が低下する。
• エネルギー出力はばらつき、ATPが正常とする研究もある一方、呼吸制御比（効率の指標）が20–30%低いとする報告もある。
• TCA回路の活性は40%増加し、システムに負荷がかかる。

この段階で活性酸素種（ROS）の産生が増加するが、抗酸化物質が初期には補償する。ミトコンドリアの成長を制御する遺伝子（PGC1α）は減少し始める。

NASHおよび線維化におけるミトコンドリア変化

病態が進行しNASHや線維化に至ると、ミトコンドリアの損傷が加速する：

• 脂肪燃焼能力は30–50%低下する。
• 抗酸化防御能は40%低下し、酸化ストレスを引き起こす。
• ROSが肝組織を炎症させると、線維化遺伝子が活性化する。

3つの主要な障害が生じる：（1）エネルギー産生の低下、（2）バイオジェネシスの遅延、（3）損傷したミトコンドリアの除去不全。この「枯渇」段階では、回復が難しくなる。

2型糖尿病が肝臓ミトコンドリアに与える影響

2型糖尿病は以下の経路でミトコンドリア損傷を悪化させる：

1. インスリン抵抗性：ミトコンドリアに葡萄糖の過剰産生を強制し、ROSを増加させる。
2. 脂質過負荷：高血中脂質が脂肪燃焼能力を圧倒する。
3. 炎症：糖尿病患者ではTNF-αなどの炎症マーカーが2倍高く、これがミトコンドリアを直接損傷する。

NASHを有する糖尿病患者は非糖尿病患者より線維化が60%多く、これは重畳したミトコンドリア障害に一部起因する。

毒素および薬剤が肝臓ミトコンドリアを損傷する機序

一般的な物質が重度のミトコンドリア損傷を引き起こす：

• アルコール：脂肪分解を阻害し、エネルギー産生を70%減少させ、ROSを3倍増加させる。
• 薬剤：
  • アミオダロン（心臓薬）はミトコンドリアへの脂肪輸送を阻害する。
  • バルプロ酸（抗てんかん薬）は脂肪燃焼に不可欠な補助因子であるカルニチンを枯渇させる。
• 毒素：ビスフェノールA（プラスチック添加物）はエネルギー鎖タンパク質を破壊する。

これらの障害は小胞性脂肪変性を引き起こし、肝不全を招く危険な脂肪蓄積をもたらす。

危険な組み合わせ：代謝性疾患とアルコール

代謝異常（例：肥満）と中等度のアルコール摂取が重なると、損傷が加速する：

• ROS産生は単独因子と比べて4倍増加する。
• 脂肪燃焼能力は65%低下する。
• 飲酒する肥満者では線維化リスクが80%上昇する。

この相乗効果は、アルコールと代謝ストレスが共通の経路でミトコンドリアを攻撃し、修復機構を圧倒するために生じる。

脂肪肝疾患におけるミトコンドリアを標的とした治療法

有効な治療法はミトコンドリアの健康を改善する：

1. 減量：
   • 10%の体重減少により脂肪燃焼能力の50%が回復する。
   • 肥満外科手術は6か月でATP産生を25%増加させる。
2. 薬物療法：
   • 甲状腺ホルモン作動薬（例：レスメチロム）は脂肪燃焼遺伝子を活性化する。
   • メトホルミンはAMPK活性化を介してエネルギー効率を改善する。
3. GLP-1作動薬（例：セマグルチド）：ミトコンドリア負荷を軽減することで肝脂肪を30–40%減少させる。

PPARα作動薬などの新規薬剤が臨床試験で有望視されている。

臨床的意義：患者にとっての意味

ミトコンドリアの健康は脂肪肝疾患の核心である：

• 初期のミトコンドリア適応は、一部の肥満者が初期段階で肝障害を回避できる理由を説明する。
• NASHへの進行は、ミトコンドリアが圧倒され酸化ストレスを引き起こすときに生じる。
• アルコールと毒素は、特に代謝性疾患において損傷を加速する。

体重管理およびアルコール/毒素の回避を通じてミトコンドリアを保護することが極めて重要である。ミトコンドリアを標的とする新規治療法（例：レスメチロム）は、進行した疾患に対する希望をもたらす。

現在の研究の限界

以下の主要な課題が残っている：

1. ヒトデータの大部分は生検由来であり、侵襲的で重症患者に限定される。
2. 長期的なミトコンドリア変化は追跡されておらず、研究期間は平均1–2年である。
3. アルコール性および代謝性疾患の重複が研究を複雑にする。
4. ミトコンドリア健康を測定する単一の血液検査はまだない。

より優れた非侵襲的ツール（例：高度MRI）が必要である。

患者への推奨事項

エビデンスに基づく推奨事項：

• アルコール回避：中等度の使用でも脂肪肝におけるミトコンドリア損傷を悪化させる。
• 減量：7–10%の体重減少により初期のミトコンドリア負荷が逆転する。
• 糖尿病スクリーニング：制御不良の血糖値はミトコンドリアの衰退を加速する。
• 薬剤相談：生活習慣の変更が失敗した場合、メトホルミンまたはGLP-1作動薬について医師に相談する。
• 毒素制限：プラスチック（BPA）への曝露および不必要な薬剤を減らす。

情報源

原題： Mitochondrial alterations in fatty liver diseases
著者： Bernard Fromenty, Michael Roden
雑誌： Journal of Hepatology, 2023年2月, vol. 78, pp. 415–429
注： この患者向け記事は、CC BY-NC-NDライセンス下の査読研究に基づく。