腎意義を有するモノクローナルガンモパチーの理解：異常蛋白が腎臓を損傷する病態

目次

• はじめに：本疾患の重要性
• 血液疾患の分類方法
• 腎疾患における診断のギャップ
• 異常蛋白による腎障害の機序
• MGRSにおける腎障害の種類
• MGRSの診断方法
• MGRSの治療アプローチ
• 患者への意義
• 現在の知見の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

はじめに：本疾患の重要性

腎疾患は米国だけで約3700万人に影響を与えており、疾患と死亡の主要な原因となっています。高血圧と糖尿病が慢性腎臓病（CKD）の最も一般的な原因である一方、モノクローナルガンモパチーは多くの患者や一部の医師でさえ認識していない腎障害の重要な原因として浮上しています。

モノクローナルガンモパチーは、クローン性形質細胞またはBリンパ球が産生する異常蛋白を指し、腎臓の様々な部位を損傷する可能性があります。本総説は特に腎意義を有するモノクローナルガンモパチー（MGRS）に焦点を当てます。これは、血液細胞疾患が癌の正式な基準を満たさない場合でも、これらの異常蛋白が腎障害を引き起こす病態を記述します。

血液疾患の分類方法

医学界はモノクローナルガンモパチー疾患を、異常細胞の量（腫瘍負荷）と臓器障害の有無に基づいて分類します。治療は通常、両方の基準が満たされた場合にのみ推奨されます。

多発性骨髄腫では、診断には骨髄中10%以上の形質細胞、または血液検査で3g/dLを超えるモノクローナルスパイクに加え、CRAB基準で定義される臓器障害が必要です：

• 高カルシウム血症
• 腎機能不全
• 貧血（赤血球減少）
• 骨病変

2014年、国際骨髄腫ワーキンググループは症状性骨髄腫への進行を強く予測する3つの追加基準を加えました：

1. 骨髄形質細胞60%超
2. 血清遊離軽鎖比100超（関与する遊離軽鎖値10mg/dL超）
3. MRIで1つ以上の骨病変

慢性リンパ性白血病（CLL）では、治療基準としてリンパ球増加症（1mm³あたり5000以上の白血病細胞）に加え、貧血、血小板減少症、または症状性リンパ節腫脹または脾腫のいずれかを含みます。

腫瘍負荷基準を満たすが臓器障害のない患者は、くすぶり型多発性骨髄腫や低悪性度CLLと診断されます。いずれの基準も満たさない患者は、意義不明のモノクローナルガンモパチー（MGUS）と診断されます。定義上、MGUSとくすぶり型骨髄腫の患者には臓器障害はありません。

腎疾患における診断のギャップ

従来の分類体系は、癌診断の腫瘍負荷基準を満たさないがモノクローナル蛋白による腎障害を有する患者に重大なギャップを生じさせます。これらの患者は血液学的観点では技術的に癌ではありませんが、依然として特定の治療を必要とするクローン性疾患を有しています。

この診断のギャップは歴史的に患者が適切な治療を受けることを妨げてきました。数十年間、医師は主にモノクローナル免疫グロブリンによる腎障害を多発性骨髄腫のような顕性癌に帰因させてきました。近年になって初めて、腎障害が腫瘍負荷に関係なく腎毒性モノクローナル免疫グロブリンによって誘発され得ることが明らかになりました。

MGRSは悪性過程の定義を変えることなくこの診断のギャップを埋めます。これは、現在の癌治療基準を満たさないが、直接的または間接的に腎疾患を引き起こす腎毒性モノクローナル免疫グロブリンを産生する、あらゆるB細胞または形質細胞クローン性疾患を含みます。

MGRS関連腎疾患には、他の病態と区別する3つの特徴があります：

• 自己免疫性腎疾患に用いられる標準的な免疫抑制療法に反応しにくい
• 腎移植前にまたは直後にモノクローナルガンモパチーが排除されない場合、腎移植後約90%の再発率を示す
• 影響を受けた患者は対応する血液癌への進行リスクが増加する

異常蛋白による腎障害の機序

モノクローナル免疫グロブリンは、高腫瘍負荷状態（多発性骨髄腫など）か低腫瘍負荷状態かによって、異なる機序で腎障害を引き起こす可能性があります。

高腫瘍負荷状況では、主要な機序は軽鎖キャスト腎症です。これはモノクローナル軽鎖が腎臓のタム・ホースフォール蛋白に結合し、閉塞性キャストを形成します。この過程には通常150mg/dLを超える高レベルの血清遊離軽鎖を必要とし、MGRS関連病変とは見なされません。

MGRSは通常、より低いレベルのモノクローナルガンモパチーと異なる損傷機序を含みます。最も一般的な機序は、モノクローナル免疫グロブリン軽鎖断片のミスフォールディングにより、毒性アミロイド多量体とアミロイド線維を形成し、組織に沈着することです。

その他の機序には以下が含まれます：

• 正常な分解過程に抵抗する変異を有する軽鎖が、腎尿細管細胞を損傷する結晶を形成
• 異常な特性（疎水性残基、異常なグリコシル化、正電荷）を有するモノクローナル免疫グロブリンが、腎構造での凝集と沈着を促進
• 体温以下で沈殿するクリオグロブリンが、微小血管の炎症と閉塞を引き起こす
• 補体系経路の活性化により炎症と組織損傷を引き起こす
• 自己免疫疾患と同様に特定の腎抗原を標的化

MGRSにおける腎障害の種類

MGRS関連腎疾患の大部分は糸球体障害（腎臓の濾過単位の障害）であり、2つの主な例外は軽鎖近位尿細管障害と結晶貪食組織球症です。

医師は電子顕微鏡下でのモノクローナル免疫グロブリン沈着の見え方に基づいてMGRS関連腎病変を分類します：

構造化沈着は以下として現れます： - 線維（免疫グロブリン軽鎖関連アミロイドーシスで観察） - 微小管（免疫タクトイド糸球体腎炎またはクリオグロブリン血症性糸球体腎炎で観察） - 結晶または封入体（軽鎖近位尿細管障害で観察）

非構造化沈着は、モノクローナル免疫グロブリン沈着症（MIDD）とモノクローナル免疫グロブリン沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（PGNMID）で観察されます。

可視的な免疫グロブリン沈着がない場合は、モノクローナルガンモパチーを伴うC3糸球体症およびモノクローナルガンモパチー関連血栓性微小血管症で発生します。

特定のタイプの腎障害は、患者が経験する症状と適切な治療アプローチの両方を決定します。

MGRSの診断方法

MGRS関連疾患の正確な発生率と有病率は依然として不明です。ミネソタ州オルムステッド郡の研究では、MGUSは糸球体疾患の7～59倍一般的であることが示されています。MGUSの比率は男性で高く、50歳以降に著しく増加します。

糸球体疾患も加齢とともに増加するため、腎疾患患者がMGUSも併せ持つことは珍しくありません。2つの独立した研究により、腎生検を受けるモノクローナルガンモパチー患者の40-45%にMGRS関連疾患が存在することが明らかになりました。

MGRSの可能性を示唆するいくつかの臨床指標：

• 高尿中蛋白レベル（1日1.5グラム超）
• 異常な血清遊離軽鎖比
• 顕微鏡的血尿（顕微鏡でのみ確認可能な尿中血液）

医師は、これらの所見があるか腎機能の急速な低下を示すモノクローナルガンモパチー患者に対して腎生検を考慮すべきです。

MGRS関連疾患が疑われた場合、有害な免疫グロブリンを産生する特定のクローンを同定するために血液学的評価が不可欠です。これには通常以下が含まれます：

1. 血清および尿蛋白電気泳動
2. 免疫固定法検査
3. 血清遊離軽鎖測定
4. 骨髄生検（多くの場合クローン同定に必要）
5. リンパ節生検または末梢血フローサイトメトリーの可能性
6. 骨髄外病変を特定するための画像検査（CTスキャン、時にPET-CT併用）

問題のあるクローンを見つける可能性は病態によって異なります。ALアミロイドーシス、MIDD、軽鎖近位尿細管障害（形質細胞クローン）で最も高く、免疫タクトイド糸球体腎炎症例の約50%はCLL系統を含みます。クローンの発見が最も困難なのはPGNMIDで、80%以上の患者で初期の血液学的評価が陰性を示します。

MGRSの治療アプローチ

MGRSの独特な病態生理は、自己免疫性腎疾患または血液癌に用いられるものとは異なる治療戦略を必要とします。これらの違いを理解することは良好な患者転帰を達成するために極めて重要です。

自己免疫性腎疾患の治療が腎組織病理学的所見に焦点を当てるのに対し、MGRS治療は腎毒性免疫グロブリンを産生する特定のクローン（B細胞または形質細胞）を標的とすべきです。研究により、クローン指向療法がグルココルチコイド、カルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、または低用量リツキシマブのような標準的な免疫抑制療法よりも有意に効果的であることが示されています。

MGRS患者での成功した転帰（保存された腎機能を含む）には、以前は顕性血液癌にのみ用いられていた薬剤を使用したクローン指向療法が必要です。これらの薬剤使用への以前の躊躇は、長期のアルキル化剤使用による骨髄毒性の懸念、すなわち骨髄異形成症候群と急性白血病への進行可能性に由来していました。

幸いなことに、より良い副作用プロファイルを有する新しい抗骨髄腫および抗リンパ腫療法がMGRSの予後を変えました。治療目標も癌治療とは異なります—ほとんどのMGRS患者は（ALアミロイドーシスのように腎外臓器が関与しない限り）直ちに生命を脅かす状態ではないため、主要な目的は即時の生命保存ではなく腎機能の保存です。

この区別は、治療利益と潜在的な毒性のバランスを取る際、特に進行した慢性腎臓病患者において極めて重要です。

患者への意義

腎疾患とモノクローナルガンモパチーを有する患者にとって、この研究は重要な意義を持ちます。モノクローナルガンモパチーを有する生検患者におけるMGRSの40-45%の有病率は、これらの個人のほぼ半数が標準的アプローチではなく特定の標的療法を必要とする治療可能な状態である可能性があることを意味します。

腎移植後の極めて高い再発率（約90%）は、移植を検討する前に根本的なクローンを特定し治療することが極めて重要であることを示しています。有害な免疫グロブリンの発生源に対処せずに移植のみを行っても、一時的な症状緩和に過ぎません。

患者様は、MGRS（腎意義を有する単クローン性ガンマグロブリン血症）では血液がんへの進行リスクが存在することを認識し、腎症状の治療が成功した後も継続的な経過観察が不可欠であることを理解すべきです。

現時点での知見の限界

大きな進展があるにもかかわらず、MGRSの理解には重要な限界が残っています。MGRS関連疾患の正確な発生率および有病率は依然として不明であり、この健康問題の全容を評価することが困難です。

診断上の課題は残っており、特にPGNMID（単クローン性免疫グロブリン関連糸球体腎炎）のような病態では、単クローン性免疫グロブリンによる明らかな腎障害の証拠があるにもかかわらず、初回の血液学的評価で80%以上の患者が陰性を示します。この乖離は、現在の検出方法が有害なタンパク質を産生する一部のクローンを見逃している可能性を示唆しています。

本研究ではまた、B細胞リンパ腫2（BCL2）やt(11;14)などのマーカーに対する遺伝子検査が追加の治療選択肢を提供する可能性があるものの、これらのアプローチはまだ全ての医療機関で標準化されていないことも指摘されています。

患者様への推奨事項

本総説に基づき、腎疾患を有する患者様は以下を考慮すべきです：

1. 専門的な評価を受ける：腎疾患と単クローン性ガンマグロブリン血症の両方を有する場合、40-45%の患者が特定の治療を要するMGRSである可能性があるため
2. 適切な検査を依頼する：腎疾患の原因が不明な場合、血清遊離軽鎖測定、蛋白電気泳動、および免疫固定法を含む検査を実施する
3. 腎生検を検討する：単クローン性ガンマグロブリン血症に加え、高尿蛋白（1.5g/日以上）、異常軽鎖比、または顕微鏡的血尿を認める場合
4. クローン指向治療の選択肢について議論する：MGRSと診断された場合、血液内科医および腎臓内科医と相談する。このアプローチは標準的な免疫抑制療法よりも優れている
5. 根本的なクローンに対処する：適切な治療なしでは90%の再発率があるため、腎移植を検討する前に対処する
6. 継続的な経過観察を維持する：血液がんへの進行リスクがあるため、治療成功後も継続する

患者様は、腎臓内科医および血液内科医を含む多職種チームと連携し、MGRSの特有の課題を理解し、最新の治療アプローチを提供できる専門家の支援を受けるべきです。

出典情報

原論文タイトル： Monoclonal Gammopathy of Renal Significance（腎意義を有する単クローン性ガンマグロブリン血症）

著者： Nelson Leung, M.D., Frank Bridoux, M.D., Ph.D., Samih H. Nasr, M.D.

掲載誌： The New England Journal of Medicine, 2021年5月20日

DOI： 10.1056/NEJMra1810907

この患者向け記事は、The New England Journal of Medicineに原本掲載された査読付き研究に基づいています。原著研究の重要な知見、データポイント、および臨床推奨事項を全て保持しつつ、教育を受けた患者様が理解しやすいように情報を提供しています。