男性の低テストステロンに対するテストステロン治療：効果・リスク・研究結果の理解

目次

• はじめに：性腺機能低下症とは？
• テストステロンの体内での作用機序
• テストステロン治療に関する主要研究
• テストステロン治療の確立された効果
• テストステロンが効果を示さない病態
• リスクと安全性に関する懸念
• 心血管リスク：研究結果からわかること
• 治療判断：効果とリスクのバランス
• 情報源

はじめに：性腺機能低下症とは？

男性において、下垂体や精巣の問題による著しいテストステロン不足は、通常、明らかな症状を引き起こします。これには性欲や性活動の低下、男性らしい特徴や筋肉量の減少、ほてり、貧血などが含まれます。テストステロン製剤は、性腺機能低下症として知られるこの状態の治療法として承認されており、多くの男性でこうした症状を改善する効果があります。

しかし、現在テストステロン治療を受けている男性の多くは、中等度の低テストステロン値しか示さない中高年や高齢者です。これらの男性はしばしば慢性疾患を抱え、加齢に伴う一般的な症状と重なる非特異的な症状を示します。このグループにおけるテストステロン治療の効果とリスクは明確ではなく、医療専門家の間で議論が続いています。

本稿では、中等度の低テストステロンの中高年・高齢男性を対象としたテストステロン治療の効果とリスクについて、現時点での知見を検討します。このバランスを理解することは、患者と医師が共同で治療方針を決定する上で極めて重要です。

テストステロンの体内での作用機序

テストステロンの多様な効果とリスクは、その作用機序に由来します。テストステロンはアンドロゲン受容体を介して、筋肉や骨に対して同化作用を示し、赤血球の産生を促進します。これらは、男性らしい特徴や身体的強さを維持する主要なメカニズムです。

テストステロンはまた、非遺伝的機序を通じて陰茎の血流を増加させ、勃起機能を改善します。性欲や骨の健康への影響は、主にテストステロンが17β-エストラジオールに変換されることで媒介されます。さらに、テストステロンはジヒドロテストステロン（DHT）に変換され、前立腺の成長を刺激し、筋肉と骨に追加の同化作用をもたらします。

テストステロンとDHTは、一酸化窒素産生の急速な増加（内皮依存性）や、平滑筋における電位作動性カルシウムチャネルの阻害またはカリウムチャネルの活性化（内皮非依存性）を介して、陰茎血流と勃起を促進します。DHTの代謝物である5α-アンドロスタン-3α,17β-ジオールは、γ-アミノ酪酸（GABA）受容体に作用し、気分や情緒状態に関与することが示されています。

テストステロン治療に関する主要研究

1990年代から2000年代初頭に行われたプラセボ対照試験では、低～低正常テストステロン値の中高年・高齢男性に対するテストステロン治療が、性機能、骨密度、筋肉量や筋力の改善に寄与するかどうかが評価されました。結果は一貫せず、効果を示唆する研究もあれば、効果を認めない研究もありました。

2003年、米国医学研究所（Institute of Medicine）委員会は、性腺機能低下症の高齢男性に対するテストステロン治療に臨床的に有意な効果があるという証拠が不十分であると結論し、より体系的な試験の必要性を指摘しました。

これを受けて、Testosterone Trials（TTrials）と呼ばれる7つの試験が実施されました。平均年齢72歳、平均ベースラインテストステロン値234 ng/dL（8.1 nmol/L）の790人の男性が参加し、1年間にわたり経皮テストステロンまたはプラセボゲルを投与され、テストステロン群では値が正常範囲の中間まで上昇しました。

TTrialsの完了前、FDAは製造業者に対し、心血管の安全性を評価するTRAVERSE試験の実施を要求しました。この試験では、心血管疾患またはそのリスクの高い性腺機能低下症の男性5,204人が登録され、平均年齢63歳、ベースラインテストステロン値227 ng/dL（7.9 nmol/L）でした。参加者はテストステロンまたはプラセボゲルを毎日投与され、平均33ヶ月間追跡されました。

ほぼ同時期に、オーストラリアのT4DM試験では、テストステロン治療にライフスタイル介入を加えることで2型糖尿病の進行を予防または逆転できるかどうかが評価されました。耐糖能異常または新規2型糖尿病の男性1,007人が参加し、平均年齢60歳、平均血清テストステロン値395 ng/dL（13.7 nmol/L）でした。

テストステロン治療の確立された効果

性腺機能低下症の男性に対するテストステロン治療で最も一貫して認められる効果は、性機能の改善です。TTrialsでは、テストステロン投与により性活動が約40%（週0.58回の性行為増加）、性欲が約25%、勃起機能が約35%向上しました。参考までに、57-85歳の米国成人を対象とした研究では、75-85歳の約50%が月に2-3回の性活動を報告しています。

性活動の増加には、いちゃつきから性交まで12の指標が含まれ、遊離テストステロンとエストラジオール値の上昇と関連していました。TRAVERSE試験でも性活動と性欲の向上が認められましたが、勃起機能の改善は見られませんでした。TTrialsでは勃起機能が軽度改善（0-30スケールで平均2.6ポイント増加）し、高齢男性におけるシルデナフィルによる5.7ポイントの改善と比較されました。

テストステロン治療は身体機能の軽度な改善とも関連していました。TTrials参加者全体では、6分間歩行テストでテストステロン群はプラセボ群より6-7メートル長く歩行し、全体的な身体機能の自覚的改善も認められました。ただし、治療前から歩行速度が遅かった男性では改善は見られませんでした。

TRAVERSE参加者の約半数が抑うつ症状を報告し、約10%が重度の症状を示しました。テストステロンは全体的な気分を3-4%改善し、臨床的に有意な抑うつ症状のある参加者の2-5%でも改善が認められましたが、正式な大うつ病性障害の診断を受けた男性には効果がありませんでした。TTrialsでは、テストステロン投与によりポジティブ感情スコアが3%増加、ネガティブ感情スコアが6%減少、抑うつ症状スコアが10%減少しました。

各種研究で、テストステロンはエネルギーレベルを軽度に改善することが示されました。TRAVERSEでは、テストステロン群はプラセボ群より4-5%大きいエネルギー改善を示しました。また、テストステロン治療は一般にヘモグロビン値を上昇させます。TTrialsでは、テストステロン投与を受けた貧血患者の半数でヘモグロビンが少なくとも1.0 g/dL増加し、TRAVERSEではテストステロン群で貧血の是正が多く認められ、3分の1でヘモグロビンが1.0 g/dL以上増加しました。

テストステロン治療は骨密度と骨構造を改善します。TTrials Bone Trialでは、1年間のテストステロンゲル投与により脊柱海綿骨の体積骨密度と骨強度が7%増加し、末梢（主に皮質）骨と股関節でもより小さいながら有意な増加が認められました。T4DMサブ試験では、2年間のテストステロン療法により脛骨と橈骨の皮質骨が増加しました。

テストステロンが効果を示さない病態

血清テストステロンを中正常範囲まで上昇させるテストステロン治療は、性腺機能低下症の男性のグルコース代謝にほとんど影響を与えません。TTrialsでは、テストステロンは空腹時血糖やグリコヘモグロビンレベルを変化させず、TRAVERSEサブ試験でも、前糖尿病男性の糖尿病進行率を減少させず、糖尿病患者の血糖コントロールに影響を与えませんでした。

TIMES2試験では、テストステロンは2型糖尿病またはメタボリックシンドロームの男性のグリコヘモグロビンや空腹時血糖値を低下させませんでした。しかし、T4DM試験（ベースラインテストステロン値がより高い参加者を含む）では、2年間のテストステロンとライフスタイル介入の併用により、2時間血糖値が200 mg/dL以上となる参加者の割合が、ライフスタイル介入単独より低いことが関連づけられました。

テストステロン治療は、認知症のない男性の認知機能を改善しませんでした。TTrialsでは、加齢関連記憶障害のある男性の遅延段落記憶、視覚記憶、空間能力、実行機能を改善しませんでしたが、全参加者で実行機能が7%改善することと関連していました。

リスクと安全性に関する懸念

テストステロン治療には、患者が理解すべき重要なリスクがいくつかあります。この治療は、医療的対応が必要な重篤な状態である臨床的骨折と肺塞栓症のリスク増加と関連しています。

従来の懸念とは異なり、主要研究ではテストステロン治療が前立腺癌や急性尿閉のリスクを増加させず、下部尿路症状を悪化させないことが示されました。これは、前立腺の健康に対するテストステロンの影響に関する理解の重要な転換点です。

治療は赤血球産生を促進し、赤血球増加症（過剰な赤血球）を引き起こす可能性があります。T4DM試験では、参加者の22%が54%を超えるヘマトクリット値を示し、経過観察と治療調整が必要となりました。

患者はこれらの潜在的なリスクについて医師と相談し、定期的な血液検査や健康評価を含む適切な経過観察を受けるべきです。

心血管リスク：研究結果からわかること

2010年以降に発表された小規模試験や後ろ向き研究は、テストステロン治療が心血管リスクを増加させるかどうかについて矛盾する結果を示しました。移動能力が制限された高齢男性を対象とした無作為化試験の1つは、テストステロン群での心血管イベント増加により早期に中止されましたが、別の同様の試験では心血管イベントはほとんど認められませんでした。

2つの後ろ向きコホート研究では、テストステロン治療を受けた男性で主要有害心血管イベント（MACE）の発生率がわずかに高いことが報告されましたが、別の研究ではそのような関連は見られませんでした。これらの研究は、対象集団、治療レジメン、期間、治療中のテストステロンレベル、心血管イベントの適切な評価の欠如などの点で限界がありました。

TRAVERSE試験は、既存の心血管疾患または心血管リスクの高い性腺機能低下症の中高年・高齢男性において、テストステロン治療が心血管リスクを増加させるかどうかを評価するために特別に設計されました。主要安全性評価項目は、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心血管死の複合であるMACEでした。

結果から、既存の心血管疾患のある男性において、テストステロン治療が主要心血管イベントのリスクを増加させないことが示され、治療を検討する患者と医師にとって重要な安全性情報となりました。

治療判断：効果とリスクのバランス

性腺機能低下症の男性に対するテストステロン治療の判断は、テストステロン不足の重症度と、個々の患者における潜在的な効果とリスクの慎重な評価に基づくべきです。低テストステロン値のすべての男性に治療が適切とは限りません。

患者は、医師とテストステロン療法について議論する際、自身の具体的な症状、全体的な健康状態、個人的な健康目標を考慮すべきです。最も一貫して認められる効果は、性機能の改善、貧血の是正、エネルギー、気分、身体機能の軽度な改善です。

既存の心血管疾患のある患者は、TRAVERSE試験の結果に基づき、テストステロンが主要心血管イベントのリスクを増加させない点で安心できます。ただし、骨折と肺塞栓症のリスク増加については注意深く検討する必要があります。

治療中は定期的な経過観察が不可欠であり、テストステロンレベル、赤血球数、その他の関連パラメータを確認する血液検査を含めるべきです。治療は、反応と発生した副作用に基づいて調整される必要があります。

情報源

原論文タイトル: Testosterone Treatment in Middle-Aged and Older Men with Hypogonadism

著者: Shalender Bhasin, M.B., B.S., and Peter J. Snyder, M.D.

掲載誌: The New England Journal of Medicine, 2025;393:581-91

DOI: 10.1056/NEJMra2404637

この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、複雑な医学情報を教育を受けた患者にわかりやすく伝えることを目的としています。同時に、元の研究の本質的なデータ、知見、臨床的意義をすべて保持しています。