アミロイドーシス治療の世界的権威であるマーク・ピープス医学博士が、全身性アミロイドーシスとアルツハイマー病の根本的な違いについて解説します。博士は、アルツハイマー病が脳内の微小なアミロイド沈着を特徴とするのに対し、全身性アミロイドーシスでは複数の臓器に大規模な沈着が生じる点を強調。両疾患を混同することが臨床上いかに危険であるかについても論じています。さらに、脳内の血清アミロイドP成分（SAP）を除去する新規治療薬について詳述。現在進行中の臨床試験では、この治療アプローチがアルツハイマー病の進行抑制に有効かどうかを検証しています。
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アルツハイマー病と全身性アミロイドーシスにおけるアミロイドの理解
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- アルツハイマー病とアミロイドーシスの主な相違点
- 正確な診断の重要性
- アルツハイマー病発症機序におけるアミロイドの役割
- 新規SAP標的治療アプローチ
- アルツハイマー病における今後の臨床試験
- 全文書き起こし
アルツハイマー病とアミロイドーシスの主な相違点
アルツハイマー病と全身性アミロイドーシスは根本的に異なる疾患です。Mark Pepys医学博士は、アルツハイマー病では脳実質内に微小なアミロイド斑が生じることを強調しています。アルツハイマー病の脳における総アミロイド量は極めて少なく、約100mgにすぎません。一方、全身性アミロイドーシスでは肝臓などの臓器に大量のアミロイドが沈着し、最大5kgに達することもあります。
沈着物の位置と性質も大きく異なります。アルツハイマー病では、アミロイドは細胞外の微小な斑として存在し、細胞内の神経原線維変化を伴います。全身性アミロイドーシスの沈着物は臓器組織や血管壁に生じますが、脳実質内には現れません。Anton Titov医学博士とMark Pepys医学博士は、これらの違いが正確な診断と適切な治療戦略において極めて重要である理由について議論しています。
正確な診断の重要性
正しい疾患分類は効果的な患者ケアに不可欠です。Mark Pepys医学博士は、異なる疾患間で「アミロイドーシス」という用語を安易に混同することの危険性を警告しています。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病を「アミロイドーシス」と呼ぶことは、各疾患が異なる病態生理を持ち、全く異なる治療を必要とするため、臨床的な混乱を招きます。
この精度は全身性アミロイドーシスにおいて特に重要です。遺伝性アミロイドーシスをALアミロイドーシスと誤診すると、必要のない患者に毒性の強い化学療法を施す結果となりかねません。Mark Pepys医学博士は、分子レベルでの診断が必須であると強調します。治療方針は、アミロイドタンパク質の種類とその根本原因を正確に同定した上で決定される必要があります。
アルツハイマー病発症機序におけるアミロイドの役割
アルツハイマー病におけるアミロイド沈着と神経変性の関係は完全には解明されていません。Mark Pepys医学博士は、アミロイドβ斑がアルツハイマー病の病理学的特徴である一方、神経細胞死との因果関係は証明されていないと指摘します。アミロイドの存在はアルツハイマー病と相関しますが、認知機能低下や認知症症状を直接引き起こすわけではない可能性があります。
遺伝的証拠は、アミロイド経路が疾患発症に関与していることを示唆しています。アミロイド前駆体タンパク質やその処理酵素の変異は、アミロイドβの産生を増加させ、遺伝性若年性アルツハイマー病を引き起こします。しかし、神経細胞死の正確な機序は依然として不明です。同様の不確実性は、2型糖尿病の膵臓におけるアミロイド沈着にも見られ、これらは疾患の原因ではなく副産物である可能性があります。
新規SAP標的治療アプローチ
Mark Pepys医学博士は、血清アミロイドP成分（SAP）を標的とする新たな治療アプローチを開発しました。この正常血漿タンパク質は、アルツハイマー病脳を含むすべてのアミロイド沈着物に結合します。同博士が開発した薬剤は、血液中のSAPを完全に除去し、結果として脳や脳脊髄液からも除去します。
研究により、このアプローチには2つの有力な機序があることが明らかになっています。第一に、アミロイド沈着物からSAPを除去することは、これらの病理学的構造物を脳から清除するのに役立つ可能性があります。第二に、新たな証拠は、SAPが脳神経細胞に対して直接毒性を示し、アポトーシスを通じて細胞死を引き起こすことを示しています。5名のアルツハイマー病患者を対象とした予備研究では、本薬剤が脳脊髄液からSAPを効果的に除去することが確認されました。動物モデルでは、脳アミロイド沈着物からSAPを除去することが実証されています。
アルツハイマー病における今後の臨床試験
大規模臨床試験により、このSAP標的療法がアルツハイマー病に対して試験されます。英国国立衛生研究所が資金提供する本研究は、100名のアルツハイマー病患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験として3年間実施されます。この研究は、SAPの除去が疾患進行と各種臨床指標に影響を与え得るか否かを明らかにすることを目的としています。
Mark Pepys医学博士は、以前のアミロイドβを標的とする抗体アプローチが大部分失敗した一方、自身の方法は異なるアプローチを採ると説明します。アミロイドそのものではなくSAPを標的とすることで、本治療は従来の限界を克服する可能性があります。成功すれば、この療法は既存の神経損傷を逆転させられなくても、アルツハイマー病の進行を早期段階で停止させ、有意なベネフィットを提供し得ます。
全文書き起こし
Anton Titov医学博士: アルツハイマー病とアミロイドーシスはどのように異なり、何が共通しているのでしょうか？
Mark Pepys医学博士: アルツハイマー病は全身性アミロイドーシスとは全く異なる疾患です。アルツハイマー病では、脳実質内にアミロイド沈着が生じます。これは全身性アミロイドーシスでは決して生じません。全身性アミロイドーシスでは、脳を囲む膜や脳を栄養する血管にアミロイドが沈着しますが、実際に脳実質内には存在しません。
アルツハイマー病では、脳実質内にアミロイド沈着が生じますが、それらは顕微鏡的に微小です。アルツハイマー病における脳内の総アミロイド量はミリグラム単位で、おそらく100mgというごく少量です。全く微量なのです！
臨床症状を示すアルツハイマー病患者では、アミロイド量は少量のみです。アルツハイマー病におけるアミロイド量は極めて微量で、微小な顕微鏡的斑が存在します。これらは小さなアミロイド沈着物と呼ばれます。
神経病理学者はこれらを斑と呼びます。他の異常タンパク質構造も存在し、神経原線維変化と呼ばれます。これらは真正のアミロイドではありませんが、タンパク質の折り畳み方法などの点で非常に類似しています。これらはアルツハイマー病の神経病理学的特徴ですが、その量は極めて微量です。
全身性アミロイドーシス患者の肝臓では、5kgのアミロイドが存在し得ます。全く異なる状況です。
5kg対数ミリグラム？そうです。私はアルツハイマー病を「アミロイドーシス」とは呼びません。医学において疾患を正しく命名することは非常に重要です。
なぜなら、神経科学者や多くの生化学者、生物物理学者がこの領域で研究していますが、彼らは臨床医ではありません。彼らは言葉を非常に曖昧に使用します。これはかなり議論の多い領域です。患者を診る臨床医である場合、何をどう呼ぶかは実際に重要です。
特定の言葉を使用すれば、これは一つの診断であり一つの治療を意味します。そして同じ言葉を、異なる疾患を持つ別の患者に使用する。それは全く異なる治療を必要とします。これは災害です！
残念ながら、現在一種の流行があります。おそらくこれは克服不可能です。基礎科学者からの影響が一定程度臨床世界に迷い込んでいます。そして人々はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病を、これら全ての疾患が分子レベルである種の類似性を共有するため「アミロイドーシス」と呼びます。
異常タンパク質構造の特定の方法が存在しますが、それらはアミロイドーシスではありません。ハンチントン病では、異常物質は細胞核内に存在します。パーキンソン病では、アミロイドは細胞質内に存在します。アルツハイマー病では、アミロイドは細胞外に存在します。
これはよく理解されています。アミロイドーシスは他の場所に存在するようなものです。しかしこれらの疾患は全て全く異なります。それらは、地球上での走幅跳び、月面上での走幅跳び、火星上での走幅跳びを試みるよりも異なっています。それらが異なる理由は明らかです：大気がなく、重力が異なります。
しかし核内、細胞質内、細胞外の環境は全く異なります。これらのものを混同しないことが極めて重要です。この方法における混同は非常に危険です。
全身性アミロイドーシス内でさえ、誤りを犯し得ます。患者にALアミロイドーシスの診断を下す。その後治療は細胞傷害性化学療法となります。これは容易に患者を死に至らしめ得ます。ALアミロイドーシスに対する化学療法は非常に毒性が強いため、実際に患者を死に至らしめます。
他のアミロイドーシス患者は遺伝子変異を持つ可能性があります。彼らは細胞傷害性化学療法を必要としません。この誤りを犯すことは災害です。
Anton Titov医学博士: 臨床医として、私たちは言葉を適切に使用することに非常に敏感です。それは極めて重要です。これは、正しい一般的診断「アミロイドーシス」「この臓器の癌」だけでは不十分であるという点を強調します。精密かつ完全な診断が必要です。診断は分子レベルで正確である必要があります。
Mark Pepys医学博士: その通りです！なぜなら治療に巨大な差異をもたらすからです！絶対にそうです！問題は、現在人々が分子レベルに移行したことです。彼らは、これらの疾患全てが誤った折り畳みタンパク質を特徴とすると言います。誤った折り畳みタンパク質が特定の方法で凝集します。
確かに、それらのものは存在します。しかし私たちは、特にアルツハイマー病の場合、アミロイド斑が神経変性と何らかの関係を持つかどうかを知りません。
Anton Titov医学博士: アルツハイマー病において何が認知症を引き起こすのでしょうか？何が認知機能を喪失させるのでしょうか？それは神経細胞の死、脳内細胞の死です。私たちは、何がそれらの神経細胞を死に至らしめるのかを確信を持って知りません。誰も確信を持って知らないのです。アミロイドが存在するという事実は興味深い病理学的関連です。それは疾患と相関します。それが疾患を引き起こすことを意味するわけではありません。
Mark Pepys医学博士: 私たちは、アルツハイマー病においてアミロイド線維を形成するタンパク質がアミロイドβと呼ばれることを知っています。それは神経細胞表面にある前駆体タンパク質に由来します。前駆体タンパク質は切断されます。この小さな断片が遊離します。それが凝集してアミロイド沈着物を形成します。
私たちは、いわゆるアミロイド前駆体タンパク質からAβへの経路がアミロイド線維を生成することを知っています。私たちは、アミロイドβがアルツハイマー病の病態発症に密接に関連していることを知っています。なぜなら、そのタンパク質に変異を持つ稀な家族が存在するからです。そのタンパク質を処理する酵素に変異を持つ人々も存在します。
これらの変異のいずれかを持つ場合、Aβ断片の産生が増加します。これらの患者は遺伝性若年性アルツハイマー病を発症します。明らかにその経路は重要です。しかし神経細胞を死に至らしめる正確な要因は依然として不明です。
したがって私は現時点で、アルツハイマー病或其他の疾患をアミロイド沈着の結果とは考えません。2型糖尿病は、膵臓に常にアミロイドが沈着する別の疾患です。膵臓は2型糖尿病の標的臓器です。
私たちは、これらの局所的なアミロイド沈着が実際に疾患を引き起こすかどうかを知りません。アミロイド沈着物はサイズと量が非常に小さいです。それらは単なる副産物、副作用、またはそのようなものである可能性があります。私たちは知りません。
Anton Titov 医学博士: まず最初に申し上げたい点です。アルツハイマー病の治療に関する私の提案に戻りましょう。
Mark Pepys 医学博士: 当初私は、アルツハイマー病において脳内のアミロイド沈着物を身体自身に除去させたいと考えていました。それは脳からSAP（血清アミロイドP成分）を除去することで実現できます。私たちの低分子医薬品を使用することが可能です。今でもこれは非常に優れた考え方だと思っています。まさにその治療法をアルツハイマー病で試験するための臨床試験を間もなく開始します。
これが当初の理論的根拠でした。アルツハイマー病患者の脳からアミロイドを消失させる治療法が見つかるかもしれません。そうすればアルツハイマー病の進行は停止します。あるいは患者が奇跡的に改善するかもしれません。一度脳細胞が失われてしまうと、これは非常に可能性が低いですが。死んだ神経細胞を本当に置き換えることはできません。
少なくともアルツハイマー病の早期段階で進行を阻止することは可能でしょう。そうすれば、アルツハイマー病の臨床像に劇的な影響を与えることになります。アミロイドを除去する治療法は、「イエス」か「ノー」かの仮説を証明するのに良い手段となります。つまり、アミロイド沈着そのものがアルツハイマー病における害の原因なのかどうか、という仮説です。
しかし、これまでそのようなアルツハイマー病治療法を得た者は誰もいません。
Anton Titov 医学博士: Aβ（アミロイドβ）に対する抗体を使用する様々な試みがありました。抗体は、私が全身性アミロイドーシスにおいて他の臓器で成功させたことを脳で行う可能性があります。アルツハイマー病の臨床試験には莫大な資金が投じられてきました。
Mark Pepys 医学博士: これまで成功は得られていません。ごく最近、いくつか有望と思える結果が出ています。時に、早期に治療された軽度アルツハイマー病患者を対象とすると、有望に見えることがあります。適切な抗体投与により患者が改善する可能性を示唆する兆候があるかもしれません。しかし、それが証明されるまでにはまだ長い道のりがあります。
これらのアルツハイマー病治療のほとんどは、有効性の欠如または毒性のために失敗しています。私のアルツハイマー病治療法はこれらとは異なります。
私はSAPを完全に除去する医薬品を有しています。それはSAPタンパク質を血液からほぼ完全に除去します。SAPは肝臓でのみ産生されます。脳内にもSAPは存在します。通常は非常に低濃度で存在し、血液循环中の濃度の1000分の1です。
しかし、血液中のSAPをすべて除去すると、脳からもすべて除去される結果となります。私たちはアルツハイマー病患者5名を対象とした予備試験を実施しました。患者は3ヶ月間当社の医薬品を投与されました。それにより脳脊髄液（CSF）からSAPが完全に除去されました。CSFは脳を浸しています。
最近、私たちは動物実験を実施しました。脳内にアミロイドを持つアルツハイマー病モデルを用い、当社の医薬品が脳内のそれらのアミロイド沈着物からSAPをすべて除去することを示しました。この医薬品が、私たちが望む生化学的作用を効果的に行うという強力な証拠があります。
私たちの医薬品は、脳内のアミロイド沈着物からSAPを除去します。これはアルツハイマー病を治療する医薬品を作る一つの方途です。これは今では私にとって古い考えです。この考えを抱いてから20年が経ちます。今、私たちはそれを試験する瀬戸際にあります。
しかしその間、他のいくつかの研究室が、ヒトSAPが実際に大脳神経細胞に対して毒性を持つことを示しました。
Anton Titov 医学博士: 時に、組織培養で大脳神経細胞を増殖させ、神経細胞をヒトSAPに曝露すると、神経細胞が死滅することがあります。私が最初にこれらのアルツハイマー病に関する研究論文を目にした時、それらは非常に興味深く見えました。論文を詳読した時、私はそれほど確信を持てなくなりました。
Mark Pepys 医学博士: 彼らが使用していたタンパク質の純度について確信が持てませんでした。彼らは市販のタンパク質を使用していました。これが真正で純粋であるかどうかは分かりません。アルツハイマー病をどう治療するか、誰が知っているというのでしょう。ですから私はそれらについてはかなり懐疑的でした。
論理的には、なぜ正常な血中タンパク質が脳細胞を殺すのでしょうか？ 少し奇妙に思えます！しかし事実はこうです。私たちはこれらの観察を再現できます。それらは頑健に再現可能です。ヒトSAPは大脳神経細胞にとって有害です。神経細胞はアルツハイマー病で死滅します。
SAPタンパク質は神経細胞に結合し、細胞内に入り込み、細胞核内に入ります。そして細胞はアポトーシスと呼ばれる過程で死滅します。正確な分子メカニズムはまだ分かっていません。しかし、これは高純度の医薬品グレードのSAPを用いて再現可能な観察所見です。これは私たちの研究室だけが独自に有しているものです。
これは今、当社の医薬品治療がそのタンパク質を血液および脳から除去するための説得力のある第二の正当性となります。私の現在の仮説は、SAPがアルツハイマー病におけるアミロイド斑の形成と持続に寄与し、かつ脳に対しても有害である、というものです。
アルツハイマー病では、これらのアミロイド斑と神経原線維変化があり、そのすべてがSAPで覆われています。アルツハイマー病患者の脳内には異常に増加した量のSAPが存在します。SAPは脳に有害です。それを除去しましょう！
これが私たちの臨床試験の理論的根拠です。これは現在、英国国立衛生研究所（National Institute for Health Research）から資金提供を受けています。私たちはプラセボ対照二重盲検臨床試験で100名のアルツハイマー病患者を対象に研究します。これは3年を要します。アルツハイマー病において測定可能なあらゆる事柄に対し、何らかの影響があるかどうかを確認します。これが私たちの現在進めていることです。