小児炎症性腸疾患：適切な時期に適切な治療を選択する重要性

目次

• はじめに：小児IBD治療の現状と課題
• 治療開始のタイミング：早期効果的治療の意義
• 進行性疾患の治療アプローチ
• ステップアップ療法の限界
• クローン病における早期治療のメリット
• 潰瘍性大腸炎における早期治療の効果
• 「早期」の定義をめぐる議論
• 患者選定：疾患経過の予測と個別化治療
• 予後に影響する臨床的要因
• 臨床応用が可能な蛋白マーカー
• 将来の予測バイオマーカーの開発動向
• 薬剤選択：治療戦略と順序の重要性
• 第一選択療法の決定
• 治療順序は予後に影響するか？
• 併用療法の可能性
• 結論と実践への提言
• 情報源

はじめに：小児IBD治療の現状と課題

治療選択肢が飛躍的に増えたにもかかわらず、炎症性腸疾患（IBD）の治療には依然として大きな課題が残されています。臨床試験では治療反応率が通常30%を超えず、多くの患者は複数の薬剤が無効となった後でようやく適切な治療法を見つけるのが現状です。この試行錯誤の過程は、機能障害や心理的ストレスを引き起こし、腸管に不可逆的な損傷を与える可能性があります。

この課題の解決策は、精密医療の実践―適切な患者に対して、適切な治療を、適切な時期に、適切な用量で、適切なモニタリング戦略のもとで行うこと―にあります。本稿では、成人と比べて研究データが不足しがちな小児IBDに焦点を当て、最適な治療戦略の組み立てに不可欠な要素について考察します。

治療開始のタイミング：早期効果的治療の意義

IBDの効果的な管理において、治療開始のタイミングは極めて重要です。従来の「ステップアップ」療法（まず効果の低い薬剤から開始する方法）から、「早期効果的」療法（適切な患者に対して最初から強力な治療を行う方法）へと、治療アプローチは変化しつつあります。

進行性疾患の治療アプローチ

クローン病と潰瘍性大腸炎を含むIBDは、腸管に不可逆的な損傷を引き起こす進行性の慢性疾患です。現在の治療は炎症の抑制を主眼としていますが、既存の腸管損傷を修復することはできません。この自然経過により、しばしば手術が必要となる合併症が生じます。

クローン病では、線維化（瘢痕組織の形成）はよく知られた合併症で、患者の3分の1が何らかの時期に狭窄を来します。小児期発症のクローン病は通常、成人発症例よりも重症な表現型を示し、長期にわたる慢性炎症による損傷を防ぐため、小児では早期からの積極的治療のメリットがより大きい可能性があります。

潰瘍性大腸炎が進行性疾患であるとの認識が広まったのは比較的最近です。UC患者の半数以上が疾患の進展を経験し、ごく一部は大腸線維性狭窄を発症します。疾患期間、重症度、活動性はいずれも大腸癌リスクの上昇と関連しています。

ステップアップ療法の限界

歴史的に、IBDは「ステップアップ」療法で治療されてきました。中等度から重度の患者であっても、まずメサラジンやチオプリン製剤などの効果の低い薬剤を試し、無効となった後にのみ生物学的製剤を開始するという方法です。しかし現在のエビデンスは、このアプローチが炎症を迅速に制御することで疾患経過を変え得る重要な「機会の窓」を逃す原因となっていることを示しています。

この理解が進んでいるにもかかわらず、ステップアップ療法は依然として広く行われています。2008年から2016年の大規模米国請求データベース研究（UC患者28,119人、CD患者16,260人）では、UC患者の1%未満、CD患者の5%未満しか第一選択として生物学的製剤を受けていませんでした。代わりに、UC患者の61%が5-アミノサリチル酸単剤療法で、CD患者の42%がコルチコステロイド単剤療法で治療を開始していました。

保険会社はしばしば、医療提供者の助言に反して段階的治療を義務付けています。2016年のクローン病・大腸炎財団調査では、患者の40%が医療提供者の推奨に反して保険会社により段階的治療を強制されていました。

クローン病における早期治療のメリット

複数の研究が、クローン病に対する早期効果的治療の明確なメリットを示しています：

• PRECiSE 2研究：診断から1年以内に治療を受けた患者の反応率は90%であったのに対し、診断から5年以上経過した患者では57%でした
• CHARM試験：疾患期間2年未満の患者の寛解率は43%であったのに対し、2-5年では30%、5年以上では28%でした
• CALM試験：早期診断患者で深部寛解を達成した場合、3年時点での有害転帰が81%減少しました
• VICTORYコンソーシアム：疾患期間2年以下のCD患者ではベドリズマブへの反応が改善しました
• LOVE-CD研究：早期CD患者（2年未満）では、ベドリズマブにより内視鏡的寛解率（45%対15%）およびステロイド不使用臨床寛解と内視鏡的寛解の複合評価（47%対16%）が有意に良好でした

前向き無作為化比較試験も早期治療を支持しています。一つの試験では、新規診断CD患者を早期併用療法（インフリキシマブ＋チオプリン製剤）群とチオプリン単独群に無作為割り付けました。早期インフリキシマブ療法により、1年時点での臨床的寛解達成率は62%となり、チオプリン単独群の42%を上回りました。

REACT-1クラスター無作為化比較試験（n=1,982）では、加速ステップアップ療法により重篤な合併症および入院または手術の必要性が減少しました。

小児特有のデータは早期生物学的療法を強く支持しています：

• RISKコホート（n=1,813）：早期抗TNF治療は、1年時点での寛解達成において早期免疫調整剤治療より優れていました（85.3%対60.3%；相対リスク：1.41）
• 韓国研究（n=31）：従来療法無効後開始と比較し、診断直後からインフリキシマブを開始すると再発率が改善しました（3年時点での無再発率21%改善）
• 欧州多施設共同試験（n=100）：第一選択としてのインフリキシマブは、短期の内視鏡的寛解率（10週時点で59%対17%）、治療強化なしの長期寛解率（52週時点で41%対15%）、および成長転帰を改善しました

潰瘍性大腸炎における早期治療の効果

クローン病とは対照的に、データは潰瘍性大腸炎に対する早期効果的治療を強く支持していません：

• Murthyら研究（n=213）：より長い疾患期間は、より高い1年時点ステロイド不使用寛解率（10年増加あたり調整オッズ比=2.1）およびより低い結腸切除術リスク（10年増加あたり調整ハザード比=0.49）と関連しました
• Mandelら研究（n=42）：早期抗TNF曝露（診断から3年以内）の利益は認められませんでした
• VICTORYコンソーシアム：より短い疾患期間のUC患者においてベドリズマブ反応の改善は認められませんでした
• LOVE-UC研究：早期（4年未満）と晚期（4年以上）UC患者間で26週時点の寛解率に差は認められませんでした（49%対43%）

このトピックに関する小児データはほとんど存在しません。121人の小児UC患者を対象とした研究では、早期と晚期のアザチオプリン開始による転帰を比較し、手術率、入院、治療強化、疾患進展、または急性重症大腸炎エピソードに差は認められませんでした。

利用可能な文献は後向き研究が主で成人を対象としていますが、一貫してUCにおける早期治療の明確な利益を示していません。欧州で進行中の前向き試験（SPRINT）は成人UCにおける早期治療の利益を検討することを目的としていますが、小児試験は依然として必要です。

「早期」の定義をめぐる議論

何をもって「早期」IBDとするかについて、コンセンサスは得られていません。一部の専門家は診断から2年を提案していますが、これは関節リウマチなどの他の疾患（3ヶ月などはるかに短い間隔が記載されている）とは異なります。IBD診断の遅延がこの定義をさらに複雑にしており、診断後2年は疾患発症後5年に相当する可能性があります。

患者選定：疾患経過の予測と個別化治療

適切な治療を適切な患者に迅速に提供するためには、患者の予後を正確に予測することが極めて重要です。現在の診療では、臨床的要因と従来の検査マーカーを組み合わせており、これらの予後予測ツールを拡充する研究が進められています。

予後に影響する臨床的要因

小児科領域では、診断時年齢が若いほどUCおよびCDの両方で再燃および再発のリスクが増加することと関連しています。疾患部位/範囲も転帰に影響します：

• クローン病：肛門周囲、回盲部、および上部消化管病型はより重症な経過と関連します
• 潰瘍性大腸炎：広範性大腸炎はより高い結腸切除術リスクをもたらします
• 進行性疾患（CDでは合併症、UCでは進展）は不良転帰を予測します

腸管外症状（EIM）および併存する免疫介在性炎症性疾患（IMID）も不良な予後を示します。93研究の系統的レビューでは、IBDおよび別のIMIDを有する患者は、広範性大腸炎/全大腸炎（相対リスク1.38）およびIBD関連手術（相対リスク1.17）のリスクが高いことがわかりました。別の研究では、既存のIMIDは不良な予後因子であることがわかりました（手術リスクに対するオッズ比3.71）。

臨床応用が可能な蛋白マーカー

2つの古典的IBDマーカーは、C反応性蛋白（CRP）と便中カルプロテクチン（FC）です。主に疾患活動性のマーカーですが、疾患予後とも関連します：

• CRP上昇は、CDおよびUCの両方で手術必要性の増加と関連し、CDでは臨床的寛解中でも同様です
• 便中カルプロテクチンは、腸管炎症検出におけるCRPの限界を改善します
• 連続的FC測定は疾患進行/再燃を予測できます

腸管病原体および自己抗原に対する血清学的反応も予測価値を示します：

• 抗サッカロミセス・セレビシエ抗体（ASCA）
• フラジェリン抗体（CBir1）
• 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GMCSF）自己抗体
• 抗好中球細胞質抗体（pANCA）

大規模前向き小児CD研究では、より多くの抗菌抗原に対する陽性反応は、複雑化疾患へのより速い進行と関連しました。高GMCSF自己抗体発現は複雑化CDと関連し、これらの抗体は疾患診断前に上昇する可能性があります。

将来の予測バイオマーカーの開発動向

多数の予測マーカーが様々なオミックス分野で開発中です：

• RISKコホート（小児クローン病）：3年以内の狭窄化を予測する細胞外マトリックス組織のトランスクリプトミクスシグネチャーを同定
• PROTECTコホート（小児潰瘍性大腸炎）：重症度と治療反応性を予測する2つの遺伝子シグネチャーを同定
• 検証済み血液検査：CD8陽性T細胞の遺伝子発現プロファイリングパネルにより、患者を低リスク群と高リスク群に分類（注：ステロイド使用は結果に影響する可能性あり）

ゲノム研究により、感受性遺伝子座とは異なる予後関連遺伝子座が4つ同定されている。ポリジェニックリスクスコアとNOD2多型は検討されたが、RISKコホートにおける小児クローン病の狭窄型または瘻孔型行動との関連は認められなかった。

予後情報を提供するため、マイクロバイオーム、メタボロミクス、グリコミクスのシグネチャーが開発中である。ネットワークベースの手法により、マルチオミクスデータを統合し、個別化された疾患サブタイプと最適な治療法を同定できる。

薬剤選択：治療戦略と順序の重要性

直接比較試験の不足により、第一選択治療に関するデータ駆動型の意思決定は従来困難であったが、状況は変わりつつある。

第一選択療法の決定

最近の直接比較試験により、貴重な比較データが得られている：

• VARSITY試験（n=769 潰瘍性大腸炎患者）：ベドリズマブはアダリムマブに対し1年時アウトカムで優越性を示した（臨床的寛解：39% vs 23%；内視鏡的改善：40% vs 28%）
• SEAVUE試験（n=386 クローン病患者）：ウステキヌマブとアダリムマブ間に有意差は認められなかったが、ウステキヌマブで内視鏡的反応改善の傾向あり
• その他の最近の試験：エトロリズマブとインフリキシマブ間、またはアダリムマブと対照薬間に有意差なし
• グセルクマブ対ウステキヌマブ：IL-23阻害薬とIL-12/23阻害薬の比較では有意差認めず（検出力の問題の可能性あり）

治療順序は予後に影響するか？

新規治療法が炎症性腸疾患（IBD）治療オプションに加わるにつれ、治療順序の影響を理解することがますます重要となっている。第一選択治療への反応率は比較的低く、追跡期間中に最初の生物学的製剤を継続する患者は約3分の1であるのに対し、3分の2は別の治療法に変更する。

新規治療法に関するデータの大部分は、抗TNF療法失敗後の効果を検討している。第二選択以降の治療法では有効性が低下することが多く、第一選択治療の重要性が強調される。

抗TNF療法失敗後のベドリズマブとウステキヌマブを検討した研究結果は一致していない：

• 2研究は抗TNF療法失敗後、ウステキヌマブがベドリズマブより優れていることを支持
• 1研究は、抗TNF療法後、さらにベドリズマブまたはウステキヌマブのいずれかを使用した第三選択治療として用いた場合、有意差なしと報告

抗IL-23薬（リサンキズマブ、ミリキズマブ、グセルクマブ）は、既往の生物学的製剤治療失敗後も有効性が減弱しない可能性がある。抗TNF不応答者ではIL23p19、IL23R、IL17Aのアップレギュレーションが認められ、これらの観察結果に対する生物学的説明が示唆される。

早期クローン病の小児では、晚期クローン病と比較し、IL12p40およびIL12Rb2メッセンジャーRNAとT細胞によるINF-γ産生が有意に高く、IL-12経路が早期疾患および抗TNF不応性疾患において重要である可能性が示唆される。

JAK阻害薬（トファシチニブ、ウパダシチニブ）は、生物学的製剤治療失敗後も有効性を維持する（生物学的製剤とは異なるクリアランス機序による可能性あり）。しかし、他の低分子薬（S1P受容体調整薬）は、複数の生物学的製剤治療失敗後では良好な成績を示さない。

併用療法の可能性

相補的な生物学的経路を標的とする併用療法の合理的な早期使用は、反応率と寛解率を向上させる可能性がある。SONIC研究はチオプリン＋抗TNF併用療法の優越性を報告したが、最適化された単剤療法によりチオプリン有害事象を回避できるため、現在では好まれなくなっている。

成人および小児における他の併用アプローチに関する観察データが存在する。VEGA試験（n=214）は、中等度から重度の潰瘍性大腸炎に対し、ゴリムマブ＋グセルクマブ併用療法と単剤療法を比較した。併用療法で内視鏡的改善率が高く、有害事象の増加は認められなかった。EXPLORER研究はベドリズマブ＋アダリムマブ＋メトトレキサート併用療法を検討した。

結論と実践への提言

エビデンスは、小児クローン病に対する早期有効治療を強く支持しており、従来療法と比較し高い寛解率（85.3% vs 60.3%）、良好な成長、合併症減少を含むアウトカムの有意な改善を示す複数の研究がある。潰瘍性大腸炎では利益が明確ではなく、早期積極的治療を支持する説得力のあるデータはない。

どの患者が早期積極的治療を必要とするか予測するには、臨床因子（診断時年齢、病変部位、腸管外症状）と利用可能なバイオマーカー（CRP、便中カルプロテクチン、血清学的マーカー）の評価が必要である。新興のオミックス技術は、予測能力の向上が期待される。

治療順序は重要であり、後続治療では有効性が低下することが多いため、第一選択治療の選択が特に重要である。直接比較試験によりこれらの決定を情報提供するデータが増えつつあるが、小児特有の研究がさらに必要である。

小児IBD治療決定に取り組む家族にとって、本研究は以下を強調する：

1. 早期評価の重要性：疾患重症度と予後の評価が極めて重要
2. クローン病の治療戦略：早期の生物学的製剤治療が有益な場合が多い
3. 保険障壁の現実：適切な治療へのアクセス障壁が依然として大きな課題
4. 治療順序の考慮：長期的アウトカムを考慮した治療計画の立案
5. 継続的モニタリングの必要性：治療効果の持続的評価と適応的調整が不可欠

情報源

原論文：「小児炎症性腸疾患における適切な時期の適切な治療選択：順序は重要か」Elizabeth A. Spencer, MD, MSc

掲載誌： Gastroenterology Clinics of North America, Volume 52, 2023, Pages 517-534

注：この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、炎症性腸疾患の患者と家族が理解できるようにしつつ、原科学論文の完全な内容とデータを維持している。