本症例は、30か月齢の男児で、4週間以上続く反復性発熱と持続性咳嗽、さらに白血球数（最大42,390/μL）および炎症マーカーが著しく高値を示す異常な血液検査所見を呈しました。画像検査では肺陰影、リンパ節腫大、脾病変が確認されました。精査の結果、まれな播種性マイコバクテリウム感染症（M. kansasii）と診断され、その背景に遺伝性免疫不全症であるマイコバクテリア易感染性症候群（MSMD）が認められました。この疾患は兄にも発症しており、家族歴と持続する症状がまれな免疫疾患の診断につながったことを示す貴重な症例です。
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幼児の反復性発熱から判明した希少遺伝性免疫疾患
目次
背景：本症例の意義
本症例は、小児の反復性発熱が一般的な感染症ではなく、希少な遺伝性疾患の兆候となりうることを示しています。明確な原因なく発熱が数週間続く場合、医師が「不明熱」と呼ぶ状態、すなわち診断がつかないまま38.3°Cを超える発熱が8日以上毎日続く状態を示す可能性があります。
保護者にとって、持続する症状には徹底的な検査が必要であることを理解することが極めて重要です。本症例は、家族歴が重要な手がかりとなりうること、そして高度な遺伝子検査により、小児を特定の感染症に脆弱にする遺伝性免疫不全が明らかになりうることを示しています。
症例提示：患児の症状
生後30か月の男児が、反復性発熱のため4週間で3回目となるマサチューセッツ総合病院への入院となりました。症状は4週間前から始まり、発熱、乾性咳嗽、鼻閉、固形食摂取量の減少が認められました。翌日、明らかな外傷なく跛行が出現しました。
初回の救急外来受診時には発熱はありませんでしたが、倦怠感がみられ、左下肢をかばう跛行歩行が認められました。初期血液検査では以下の懸念すべき結果が得られました：
- 白血球数：28,440/μL（基準値：4,500-11,000）
- 赤血球沈降速度：63 mm/時間（基準値：0-14）
- C反応性蛋白：31.3 mg/L（基準値：0.0-8.0）
入院となりましたが、発熱が解消し血液培養で菌の発育が認められなかったため2日後に退院となりました。しかし、2日後に再発熱し、持続する異常血液検査所見とともに2回目の入院となりました。
診断の経緯：検査と所見
医師は3回の入院期間中に複数の画像検査を実施しました：
初回入院時： 胸部X線で気管支周囲肥厚と斑状肺門部陰影（肺異常）が認められました。股関節超音波検査および骨盤X線は正常でした。
2回目入院時： 腹部超音波検査で直径6mmまでの多発性低エコー（暗い）脾病変が認められました。胸部CTスキャンでは縦隔リンパ節腫大（胸部のリンパ節腫大）が示されました。
3回目入院時： 患児は40.2°Cに達する発熱、頻脈（180回/分）、頻呼吸（55回/分）、低酸素血症（室内気で88%）を呈しました。胸部CTでは両肺に基底優位の多巣性肺陰影の増悪が認められました。
3回の入院を通じて検査値は次第に悪化しました：
- 白血球数は28,440から42,390/μLに増加
- ヘモグロビンは9.7から7.7 g/dLに減少（基準値：10.5-13.5）
- C反応性蛋白は31.3から107.9 mg/Lに増加
- 赤血球沈降速度は63から78 mm/時間に増加
- 乳酸脱水素酵素は3443 U/Lに上昇（基準値：110-295）
鑑別された疾患
医師は持続する発熱と症状について以下のような可能性を検討しました：
全身型若年性特発性関節炎（JIA）： この炎症性疾患は通常1～5歳の小児に影響を及ぼし、日々の発熱、関節炎、発疹、炎症マーカーの上昇を引き起こし得ます。しかし、肺所見はJIAに典型的ではありませんでした。
川崎病： この血管炎症候群は発熱とリンパ節腫脹を引き起こしますが、通常は本患者に欠如していた特徴的な口、眼、皮膚の変化を含みます。
感染症： 経過が遷延していたため、非定型細菌、マイコバクテリア、ウイルス、または真菌感染症の可能性が検討されました。患者では一般的なコロナウイルスおよびライノウイルス/エンテロウイルスが陽性でしたが、これらは偶発的な所見である可能性が高いと考えられました。
先天性免疫異常： 家族歴の聴取により、兄が31か月齢時に播種性Mycobacterium avium complex感染症と診断されていたことが明らかになりました。これは家族内に遺伝性免疫不全の可能性があることを示唆していました。
確定診断と遺伝的要因
医師はリンパ節生検を実施し、抗酸菌（マイコバクテリアの特徴）を確認しました。複数部位からの培養で最終的にMycobacterium kansasiiが検出され、播種性マイコバクテリア感染症が確定しました。
家族歴と特異な感染症を踏まえ、遺伝子検査が実施されました。患者の兄は以前、インターフェロン-γ受容体のサブユニット2をコードするIFNGR2遺伝子のホモ接合性病的変異によるマイコバクテリア易感染性症候群（MSMD）と診断されていました。
この遺伝性疾患は免疫系の特定の感染症への防御能を損ない、特にマイコバクテリアに対して脆弱性をもたらします。MSMD患者では、通常の免疫系を有する人々には病気を引き起こさない弱毒の環境微生物から重篤な感染症を発症する可能性があります。
患者は兄と同様の疾患、すなわち常染色体劣性完全IFNGR2欠損症と診断されました。これは機能的なインターフェロン-γ受容体2蛋白が完全に欠如するよう、両親から一つずつ受け継いだ2つの欠陥遺伝子コピーを有することを意味していました。
患者への意義
本症例は患者とご家族にとって以下の重要な点を示しています：
第一に、明確な説明なく8日以上持続する発熱には徹底的な医学的評価が必要です。「不明熱」のパターンは重篤な基礎疾患の徴候となり得ます。
第二に、家族歴が極めて重要です。兄の特異な感染症の病歴が本遺伝性疾患の診断への決定的な手がかりを提供しました。ご家族は常に医療提供者に完全な病歴を伝えるべきです。
第三に、希少な遺伝性免疫不全は反復性または特異な感染症として発症し得ます。マイコバクテリア易感染性症候群（MSMD）はインターフェロン-γ免疫を障害し、患者をマイコバクテリア感染症に脆弱にする一群の疾患を含みます。
第四に、診断には専門的な検査が必要です。本症例では基礎原因を特定するために、複数の画像検査、生検、培養、そして最終的には遺伝子検査が実施されました。
本症例の限界
本症例は貴重な知見を提供しますが、以下の限界に留意すべきです：
これは単一症例研究であり、所見が同様の症状を有する全ての患者に適用可能とは限りません。同定された遺伝子変異は稀であり、反復性発熱を呈する小児の大多数は本疾患を有しません。
診断は既知の家族歴によって促進されましたが、これは全ての症例で利用可能とは限りません。この手がかりがなければ診断はさらに遅れていた可能性があります。
本記事は本患者特定の治療反応性和転帰に関する長期フォローアップ情報を提供していません。
ご家族へのアドバイス
本症例に基づき、ご家族は以下のことを行うべきです：
- 症状を注意深く記録する： 発熱のパターン、随伴症状、および薬剤への反応を記録する
- 完全な家族歴を共有する： 近親者の特異な感染症または医学的状態について医師に伝える
- 評価を継続する： 説明なく症状が続く場合、必要に応じて専門医への紹介を求める
- 遺伝カウンセリングを考慮する： 特異な感染症の病歴を有するご家族は遺伝的評価とカウンセリングの恩恵を受け得る
- 免疫検査について尋ねる： 反復性、重症、または特異な感染症の場合、免疫系評価の可能性について問い合わせる
出典情報
原題： Case 39-2024: A 30-Month-Old Boy with Recurrent Fever
著者： Alicia Casey, M.D., Vandana L. Madhavan, M.D., M.P.H., Evan J. Zucker, M.D., and Jocelyn R. Farmer, M.D., Ph.D.
掲載誌： The New England Journal of Medicine, December 12, 2024;391:2256-65
DOI： 10.1056/NEJMcpc2402490
本患者向け記事はThe New England Journal of Medicineの査読付き研究に基づいています。原症例研究からの重要な医学的所見、データポイント、および臨床的詳細を全て保存しつつ、患者とご家族が理解しやすいよう情報を提供しています。