本総説は、現代の食事によって引き起こされる高インスリン値が、糖尿病や心疾患にとどまらず、はるかに幅広い健康問題の原因となっている可能性を示しています。著者らは、インスリン抵抗性が成長因子や性ホルモンに影響を与えることで、にきび、早発思春期、特定のがん、視力障害、その他の疾患を促進するホルモンカスケードを駆動するメカニズムを解明しています。これらの知見は、多くの「文明病」が高糖質・精製炭水化物の食事パターンに共通の根源を持つことを示唆しています。

メタボリックシンドロームを超えて：高インスリン値が現代の健康問題を駆動するメカニズム

目次

• はじめに：インスリン関連疾患の拡大するネットワーク
• 高インスリン血症とインスリン抵抗性の理解
• 食事との関連：現代食がインスリン問題を引き起こすメカニズム
• 食事の歴史的変化
• インスリンが成長ホルモンと性ホルモンに与える影響
• 高インスリン血症に関連する特定の健康状態
• 臨床的意義
• 研究の限界
• 実践的提言
• 情報源

はじめに：インスリン関連疾患の拡大するネットワーク

約60年にわたり、医師や研究者はインスリン抵抗性（体内の細胞がインスリンに適切に反応しない状態）が多くの慢性疾患において重要な役割を果たすと疑ってきました。インスリン抵抗性とその代償的帰結である代償性高インスリン血症（慢性的な高インスリン値）が、2型糖尿病、冠動脈疾患、高血圧、肥満、脂質異常症（異常な血中脂質）に共通する統一的な関連性を表すという認識は、過去数十年間のより最近の発見です。

この一連の健康問題は、しばしばメタボリックシンドロームまたはシンドロームXと呼ばれます。さらに、線溶系異常（体内での血栓分解の仕組み）や高尿酸血症（高い尿酸値）も、この疾患群の一部であるように見えます。これらの問題の規模は驚くべきものです：米国では25歳以上の男性の63%、女性の55%が過体重または肥満であり、肥満に関連する年間死亡数は約280,184人と推定されています。

6,000万人以上のアメリカ人が心血管疾患（全死亡の40.6%を占める主要死因）を有し、5,000万人が高血圧、1,000万人が2型糖尿病、7,200万人の成人が不健康なコレステロール比を維持しています。これらのインスリン抵抗性疾患は、米国だけでなく西洋文明全体における主要な健康問題を表しています。

驚くべきことに、これらの状態は、伝統的な食事を摂取している狩猟採集社会や西洋化の進んでいない社会では稀であるか、事実上存在しません。過去5年間で、高インスリン値に関連する疾患のネットワークが一般的な代謝問題をはるかに超えて拡大していることを示す新たな証拠が出現しています。にきび、早発思春期、特定のがん、身長の増加、近視、皮膚タグ、黒色表皮腫（皮膚の暗い斑）、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、および男性型脱毛症といった多様な状態が、すべてホルモン相互作用を通じて高インスリン血症に関連している可能性があります。

高インスリン血症とインスリン抵抗性の理解

炭水化物を摂取すると、消化器系はそれをグルコースに分解し、血流に入ります。食事後2時間以内に、グルコースは急速に吸収され血糖値を上昇させます。この上昇は、他の消化管ホルモンとともに膵臓を刺激してインスリンを分泌させ、インスリン値の急速な上昇を引き起こします。

血糖値とインスリン反応の程度は、主に摂取食品のグリセミック指数（食品が血糖値を上げる速さ）とグリセミック負荷（グリセミック指数×炭水化物含有量）に依存します。炭水化物とともにタンパク質や脂肪を含む混合食は総反応を低下させる可能性がありますが、高グリセミック指数食を繰り返し摂取すると、同じカロリー含量の低グリセミック指数食と比較して、24時間平均血糖値およびインスリン濃度が高くなります。

インスリン抵抗性は、骨格筋がインスリンのグルコース取り込み信号に抵抗するときに発生します。筋肉はインスリン刺激によるグルコース取り込みの主要部位ですが、脂肪組織、肝臓、内皮細胞もインスリン抵抗性を発症します。分子基盤は複雑ですが、4つの食事関連要素（(1)慢性的な高血糖、(2)高インスリン値、(3)高VLDLコレステロール粒子、(4)高遊離脂肪酸）が遺伝的素因と相まって作用することで生じることがわかっています。

組織がインスリンの血糖降下作用に対して抵抗性になると、最初は血糖値が病的に上昇する必要はありません。なぜなら膵臓が追加のインスリンを分泌するからです。高インスリン値による正常血糖の維持は、代償性高インスリン血症と呼ばれ、シンドロームX疾患の根底にある基本的な代謝異常です。

食事との関連：現代食がインスリン問題を引き起こすメカニズム

インスリン抵抗性の4つの主要な食事原因（慢性的な高血糖、高インスリン、高VLDL、高遊離脂肪酸）のうち、高グリセミック負荷炭水化物の摂取は、これら4つすべてを促進する可能性があります。食事後の初期（1-2時間）期間では、高グリセミック指数食後に血糖値が有意に高くなります。血漿インスリン濃度もこの食事後初期期間中に高くなります。

低グリセミック負荷食と比較して、高グリセミック負荷食は、脂肪細胞からの脂肪分解を促進することで、食事後後期（4-6時間）期間中に血漿非エステル化遊離脂肪酸（FFA）濃度を急性に上昇させます。これらの食事はまた、絶食時および吸収後の肝臓からのVLDL粒子分泌を増加させます。さらに、食事間隔が短くインスリン値がベースラインまで低下できない場合、インスリンはVLDL分泌に対して刺激的になります。

まとめると、高グリセミック負荷炭水化物の習慣的摂取、特に必要カロリーを超えて摂取した場合の24時間にわたるホルモン変化は、インスリン抵抗性と代償性高インスリン血症の発症を促進します。

逆説的に、食事性フルクトースは低グリセミック指数および負荷を持ちますが、動物研究では高食事濃度（エネルギー比35-65%）でインスリン抵抗性を誘導するために日常的に使用されています。ヒト研究では、健康な人における高フルクトース投与（通常食に加えて1日1000キロカロリーの余分なフルクトース）もインスリン感受性を損なうことを示しています。通常の食事で達成可能な濃度（エネルギー比17%）でも、フルクトースは健康被験者で血中トリグリセリド値を上昇させました。

食事性フルクトースは、遊離脂肪酸の処理方法を変化させるという糖類の中でも独特の能力を通じて、インスリン抵抗性に寄与する可能性があります。純粋なフルクトースは最小限のインスリン反応を引き起こしますが、私たちの食事中最も一般的な形態である高フルクトースコーンシロップ（HFCS）42およびHFCS 55は、フルクトースとグルコースの混合物（それぞれ42%フルクトース/53%グルコースおよび55%フルクトース/42%グルコース）であり、有意なインスリン反応を引き起こします。

食事の歴史的変化

精製糖や穀物は現代の食事では一般的ですが、これらの高グリセミック負荷炭水化物は、17世紀および18世紀のヨーロッパの一般市民には控えめにしか、または全く摂取されていませんでした。これらが大量に広く利用可能になったのは産業革命後です。

データによると、英国の一人当たりショ糖消費量は、1815年の6.8 kgから1970年の54.5 kgへ着実に増加しました。同様の傾向がこの期間中に米国およびほとんどの欧州諸国で発生しました。ショ糖は等量のグルコースとフルクトースに消化されるため、この増加はフルクトースとグルコースの消費の劇的な上昇を意味しました。

フルクトース消費の変化は特に顕著です。1970年代後半のクロマトグラフィーによるフルクトース濃縮技術の出現により、高フルクトースコーンシロップの大量生産が経済的に可能になりました。データは、導入以来の米国食品供給におけるHFCS 42およびHFCS 55の急速な増加を示しています。

遊離フルクトースとしての単糖の総量は、過去30年間で驚異的な4800%増加し、1970年の0.3 kgから2000年の14.7 kgになりました。総食事性フルクトース（遊離フルクトース＋ショ糖由来フルクトース）は26%増加し、1970年の23.4 kgから2000年の29.5 kgになりました。総糖質摂取量は1970年の55.5 kgから2000年の69.1 kgに増加しました。

米国における一人当たり糖質消費量は1909年から1999年にかけて64%増加し、この期間中に食物繊維摂取量は17.9%減少しました。糖質増加以外にも、炭水化物消費において質的な重要な変化がありました。高グリセミック負荷精製穀物製品は現在、米国で消費される全穀物製品の85.3%を占め、典型的な米国食のエネルギーの20%を供給しています。

典型的な米国食では、高グリセミック負荷糖質が総エネルギーの16.1%を、精製穀物がエネルギーの20%を供給しています。これは、総エネルギーの少なくとも36%がインスリン抵抗性の4つの原因を促進することが知られている食品から来ていることを意味します。これらの食品は、わずか200年前には稀にしか、または全く消費されていませんでした。

食事性脂肪摂取量も増加しています（1909-1919年から1990-1999年にかけて32%増）が、脂肪単独では等カロリー条件下でヒトのインスリン抵抗性を引き起こしません。研究によると、最大83%の脂肪を含む一連の等カロリー食は、直接的にインスリン抵抗性を引き起こしませんでした。食事性脂肪の増加が肥満につながった場合にのみ、インスリン抵抗性が生じます。

しかし、高グリセミック指数食品はしばしば高脂肪食品でもあります（元の研究の表3に示されているように）。これらの食品は、インスリン誘発性低血糖に続く過食のサイクルを開始することが多く、その際に高グリセミック指数炭水化物が優先的に消費されます。これらの食品のエネルギー密度の高い脂肪成分は、インスリン抵抗性を促進する高グリセミック要素と同時に消費されることがよくあります。

インスリンが成長ホルモンと性ホルモンに与える影響

慢性的な高インスリン値の代謝効果は複雑で多様です。研究によると、思春期肥満を特徴づける代償性高インスリン血症は、肝臓でのインスリン様成長因子結合タンパク質-1（IGFBP-1）の産生を慢性的に抑制し、それによって遊離インスリン様成長因子-1（IGF-1）、つまり循環IGF-1の生物学的活性部分を増加させます。

インスリンとIGFBP-1値は一日中逆相関で変動し、インスリンによるIGFBP-1の抑制（およびそれに伴う遊離IGF-1の上昇）は、インスリン値が70-90 pmol/lを超えるときに最大になる可能性があります。さらに、成長ホルモン（GH）値は、遊離IGF-1のGH分泌に対する負のフィードバックを通じて低下し、IGFBP-3の減少をもたらします。

これらの研究は、インスリンの急性および慢性の上昇の両方が、遊離IGF-1の循環レベルの増加とIGFBP-3の減少をもたらすことを実証しています。遊離IGF-1は、事実上すべての体組織に対する強力な成長促進因子です。

血清インスリン値の上昇または高グリセミック炭水化物の急性摂取によって刺激されるIGFBP-3の減少も、制御不能な細胞増殖に寄与する可能性があります。IGFBP-3は、IGF受容体を欠く細胞において成長抑制因子として作用します。この能力において、IGFBP-3はIGF-1がその受容体に結合するのを防ぐことで成長を抑制します。

精製された糖質およびデンプンの摂取は、急性および慢性の高インスリン血症を促進するため、これらの一般的な西洋食品は血中遊離IGF-1（インスリン様成長因子-1）を上昇させ、IGFBP-3（インスリン様成長因子結合蛋白-3）濃度を低下させる可能性があり、それにより全身の多くの組織における成長を刺激します。

インスリン媒介性のIGFBP-3減少は、核内レチノイドシグナル伝達経路への影響を通じて、さらに制御されない組織成長を促進する可能性があります。レチノイドは天然および合成のビタミンA類似体であり、細胞増殖を抑制し、プログラム細胞死（アポトーシス）を促進します。体内の天然レチノイドは、多くの細胞種における成長を制限する機能を持つ遺伝子を活性化する核内受容体に結合することによって作用します。

IGFBP-3はRXRα（レチノイドX受容体α）核内受容体のリガンドであり、そのシグナル伝達を増強します。研究により、RXRα作動薬とIGFBP-3の両方が多くの細胞株において成長を抑制することが示されています。RXRαは上皮組織における主要なRXR受容体であるため、高インスリンによって誘導される低血漿IGFBP-3レベルは、これらの組織における成長制限シグナルを減少させる可能性があります。

高インスリンレベルはまた、血中でテストステロンとエストロゲンを運搬する性ホルモン結合グロブリン（SHBG）の血清濃度を減少させます。低SHBGは遊離（生物学的活性型）テストステロン濃度を増加させます。SHBGレベルはインスリンおよびIGF-1レベルと逆相関します。したがって、高インスリン血症を促進する高血糖負荷炭水化物は、同時に血清アンドロゲン（男性ホルモン）濃度を上昇させる可能性があります。

高インスリン血症に関連する特定の健康状態

著者らは、高インスリン血症によって引き起こされるホルモン変化に関連する可能性のある複数の健康状態を特定しています：

• にきび：高インスリンレベル（遊離IGF-1およびアンドロゲンの増加、IGFBP-3の減少）によって作られるホルモン環境は、にきびの発症を促進します
• 早期初経（思春期）：このホルモン環境の成長促進効果は、思春期の発症を加速する可能性があります
• 特定のがん：上皮性癌（乳癌、大腸癌、前立腺癌）は、成長促進環境の影響を受ける可能性があります
• 身長の増加：西洋人口における身長増加の長期的傾向は、部分的にこれらのホルモン効果によって説明される可能性があります
• 近視：制御されない成長効果は眼の発達にまで及ぶ可能性があります
• 皮膚乳頭腫（スキンタグ）：これらの一般的な皮膚増殖は、成長促進環境の結果である可能性があります
• 黒色表皮腫：インスリン抵抗性としばしば関連する暗色化・肥厚した皮膚斑
• 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）：高アンドロゲンおよび代謝異常が直接この状態に寄与します
• 男性型脱毛症：男性におけるパターン脱毛は、これらのホルモン変化の影響を受ける可能性があります

臨床的意義

この研究は、しばしば別個の状態と考える多くの一般的な健康問題が、実際にはインスリン抵抗性と代償性高インスリン血症に共通の根本的原因を共有している可能性があることを示唆しています。高インスリンレベルによって引き起こされるホルモンカスケード—遊離IGF-1およびアンドロゲンの上昇、IGFBP-3およびSHBGの減少—は、全身にわたって制御されない組織成長と様々な異常を促進する環境を作り出します。

この意義は重大です。なぜなら、インスリンレベルを減少させることを目的とした食事介入が、糖尿病および心臓病を超えた広範な状態の予防または改善に役立つ可能性があることを示唆しているからです。これらの「文明病」に対するこの統一的理解は、共通の生活習慣アプローチを通じて複数の健康問題に対処するための枠組みを提供します。

これらの状態のいずれかに悩む患者にとって、この研究は、食事変化を通じて基礎にあるインスリン抵抗性に対処することが、複数の健康領域に同時に利益をもたらす可能性があるという希望を提供します。

研究の限界

この研究は既存の証拠に基づく理論的枠組みを提示していますが、提案されたすべての関連性が臨床試験によって明確に証明されているわけではないことに注意することが重要です。本論文は複数の領域からの証拠を統合して説得力のある事例を構築していますが、提案された特定の機序および関係のいくつかを確認するためには、さらなる研究が必要です。

著者らは、末梢インスリン抵抗性の分子基盤が複雑で完全には理解されていないことを認めています。提案された機序は生物学的に妥当であり、様々な証拠によって支持されていますが、言及されたすべての状態にわたってこれらの関連性を特異的にテストするヒト研究は限られています。

さらに、歴史的食事データは食品消費パターンの変化と健康アウトカムとの相関を示していますが、この証拠だけから因果関係を明確に確立することはできません。検討期間中には多くの他の生活習慣要因も変化しています。

実践的提言

この研究に基づき、インスリン関連の健康問題に関心のある患者は以下を考慮する可能性があります：

1. 高血糖負荷炭水化物の減少：精製糖、白パン、白米、加工シリアルなど高血糖指数の食品を制限する
2. 全食品炭水化物の選択：低血糖影響の果物、野菜、豆類、全粒穀物を選ぶ
3. フルクトース摂取に注意する：添加フルクトース、特に高フルクトースコーンシロップの形の食品を制限する
4. マクロ栄養素の組み合わせ：炭水化物とともにタンパク質および健康的な脂肪を摂取することは、血糖およびインスリン反応を緩和するのに役立つ
5. 健康的な体重の維持：肥満はインスリン抵抗性を悪化させるため、体重管理が重要である
6. 定期的な身体活動：運動は食事変化とは独立してインスリン感受性を改善する

食事変化は、特に既存の健康状態がある個人または血糖に影響する薬剤を服用している個人において、専門家の指導の下で行われるべきであることに注意することが重要です。

情報源

原論文タイトル： Hyperinsulinemic diseases of civilization: more than just Syndrome X

著者： Loren Cordain, Michael R. Eades, Mary D. Eades

掲載誌： Comparative Biochemistry and Physiology Part A, Volume 136, Issue 1, September 2003, Pages 95-112

所属： Department of Health and Exercise Science, Colorado State University, Fort Collins, CO 80523, USA

この患者向け記事は査読付き研究に基づき、元の科学的内容を忠実に表現しつつ、教育を受けた患者がアクセスできるようにすることを目的としています。すべての数値データ、統計、および調査結果は原論文から保存されています。