免疫学およびC反応性蛋白（CRP）研究の権威であるマーク・ペピス医学博士が、心疾患におけるCRPの真の役割を解説します。博士は、CRPが心血管イベントの直接的な原因ではないことを明らかにしました。初期研究では不純なタンパク質に基づく誤解が生じ、相関関係と因果関係が混同されていた経緯を詳述。さらに、研究チームが心筋梗塞や脳卒中時の組織損傷をCRPが実際に悪化させることを発見した過程を明かします。マーク・ペピス医学博士は、CRPを阻害して心臓損傷を軽減する治療薬の開発についても議論を展開します。
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C反応性蛋白の理解：心疾患におけるリスクマーカーと原因の区別
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CRPは原因ではなくリスクマーカー
Mark Pepys医学博士は、心血管疾患におけるリスクマーカーとリスク因子の重要な区別を説明します。コレステロールのようなリスク因子は疾患プロセスに直接寄与します。コレステロールを低下させると動脈硬化症を予防できます。一方、C反応性蛋白（CRP）はわずかに有意なリスクマーカーに過ぎません。Mark Pepys医学博士は、この区別が単なる言葉の違いではなく、重大な科学的問題であると強調します。関連性と因果関係の混同が、心臓健康におけるCRPの役割について広範な誤解を招いてきました。
初期CRP研究の欠陥
Mark Pepys医学博士は、初期の疫学研究がどのように誤った結果を生み出したかを説明します。これらの試験は数千人を対象としていましたが、実際の心筋梗塞イベント数は極めて少なかったのです。このため統計的な異常値が生じ、ベースラインCRPと将来の心筋梗塞との間に非常に強い関連性が示唆されました。メタアナリシスで数十万人の参加者を含む大規模研究が行われると、関連性ははるかに弱いことが示されました。Mark Pepys医学博士は、低アルブミンや赤沈（ESR）などの他の炎症マーカーでも同様の弱い関連性が認められ、CRPに特異的なものではないと指摘します。
さらに、欠陥のあるin vitro実験から混乱が生じました。市販のCRPはしばしば不純で、強力な炎症促進物質である細菌性リポ多糖で汚染されていました。この汚染されたCRPを細胞に適用すると、強い炎症反応が引き起こされました。研究者らはこの効果を誤ってCRP自体の作用と帰属しました。Anton Titov医学博士はこれらの知見についてPepys博士と議論し、医学研究における純粋な試薬の重要性を強調しています。
因果関係を否定する遺伝学的証拠
CRPが心疾患を引き起こさないという最も決定的な証拠は、遺伝疫学、特にメンデル無作為化から得られています。Mark Pepys医学博士は、特定の遺伝子が個人のベースラインCRP値を制御する仕組みを説明します。一部の人は自然にCRPが0.1 mg/L程度と低く、他の人はベースラインが5 mg/L近くになります。もしCRPが原因因子であれば、より高いCRPをコードする遺伝子を持つ人は心血管疾患の発生率が著しく高くなるはずです。しかし、大規模な遺伝学研究では、これらのCRP制御遺伝子と心筋梗塞や脳卒中のリスクとの間に関係は全くないことが示されています。これはCRPが心血管イベントを引き起こさないことの明確な証拠です。
CRPの真の生物学的役割
Mark Pepys医学博士は、C反応性蛋白の実際の生物学的機能を明確にします。CRPは結合蛋白であり、血清アミロイドP成分（SAP）に近縁です。CRPは死んだり損傷した細胞の膜に露出したホスホコリン残基を認識して結合します。この結合は補体系を活性化します。補体系は細胞残骸や病原体を除去する役割を持つ免疫系の一部です。この能力において、CRPは有益な掃除屋として機能し、傷害や細胞死後の体内の浄化を助けます。この過程は身体の防御と修復機構の自然な一部です。
CRPが心筋梗塞の損傷を悪化させる機序
残骸除去における有益な役割にもかかわらず、Mark Pepys医学博士とそのチームは1999年に画期的な発見をしました。心筋梗塞のような急性イベントの文脈では、CRPの活性は有害となります。心筋梗塞中、閉塞した冠動脈により心筋細胞が酸素不足で死滅します。CRPはこれらの死にかけている細胞に結合し補体系を活性化します。この活性化は炎症反応を著しく増幅し、梗塞サイズと結果的な損傷を大幅に増大させます。Pepys博士のチームはこの機序を動物モデルで検証し、誘発された心筋梗塞のラットにヒトCRPを投与すると、補体依存的な方法で損傷がはるかに悪化することを示しました。
治療標的と薬剤開発
この発見は、急性状態における有望な治療標的としてのCRPを確証しました。Mark Pepys医学博士は、チームが損傷細胞へのCRP結合を阻害できる薬剤の開発に着手したと説明します。目標は、心筋梗塞や脳卒中中の補体媒介性損傷を軽減することでした。彼らは動物モデルで非常に効果的に作用する一連の候補化合物の作成に成功しました。これらの薬剤は静脈内投与用に設計され、急性イベントを経験する入院患者に適しています。
しかし、薬剤開発の道程は非常に困難です。Anton Titov医学博士とPepys博士は膨大な課題について議論します。初期の化合物は、医薬品製造に必要な大規模での精製が極めて困難でした。これにより開発は中断されました。Mark Pepys医学博士は、チームが現在、同じ治療効果（CRPを阻害して組織損傷を制限する）を達成できるが、安定した費用効果の高い薬剤として製造可能な、新規でより開発可能な分子の発明に深く取り組んでいることを述べています。
全文書き起こし
Anton Titov医学博士: CRP［C反応性蛋白］は心疾患の「リスク因子」なのでしょうか？
Mark Pepys医学博士: C反応性蛋白（CRP）は確かに心血管疾患に対してわずかに有意なリスクマーカーです。しかしこの話は大きく誇張されました。人々はCRPを「リスク因子」として語り始めました。「リスク因子」とは実際に疾患に寄与するものです。コレステロールはリスク因子です。コレステロールが動脈硬化症を引き起こすことはわかっています。コレステロールが多すぎると動脈硬化症になります。コレステロールを下げると動脈硬化症を予防できます。
言葉を軽率に扱っているのです！これは単なる言葉遊びではありません。関連性と因果関係の混同という重大な科学的誤りでもあります。人々は、数千人が関与していたため大規模に見える疫学的臨床試験を行いました。しかし、例えば心筋梗塞のイベント数は非常に少なかったのです。
臨床試験に1万人が参加していても問題ではありません。臨床試験で心筋梗塞が100件しかない場合、1年前または10年前のCRP値に基づいて五分位に分割できます。様々な奇妙な結果が得られる可能性があります。
当初の疫学結果は、ベースラインCRPの上昇と後年の心筋梗塞リスクとの間に驚異的で信じがたいほど高い関連性を示唆していました。しかしその後、疫学研究は適切な規模に拡大しました。数十万人が検査され、C反応性蛋白と心筋梗塞に関するメタアナリシスまたは非常に大規模な臨床試験が実施されました。関連性ははるかに弱いことが判明しました。依然として存在しますが、かなり控えめです。
これが実際に意味するのは大したことではありません。他の多くの炎症マーカーでも同じ関連性が見られます。CRPに特異的なものではありません。低アルブミンとの弱い関連性も見られます。CRPが上昇するとアルブミンは低下します。赤沈（ESR）やサイトカインなど、様々なものとの関連性です。
これは関連性と因果関係の完全な混同、誤った混同でした。人々が市販のCRPを用いたin vitro実験を行ったため、さらに悪化しました。C反応性蛋白は不純で、非常に炎症促進性の細菌性リポ多糖で汚染されていました。研究者らはこれを細胞に添加すると細胞が「うわっ！」と反応しました。研究者らは「これがCRPが動脈硬化症を引き起こす原因だ！」と言いました。
彼らはこの不純物を人に投与するin vivo実験さえ行いました。多くの炎症が起こりました。体は細菌性多糖類に強く反応します。はい、CRPは炎症促進性であると主張されました。結局、C反応性蛋白は炎症促進性ではないことが判明しました。
最終的に私たちはこれらの報告に非常に懸念を抱きました。私たちはin vitroまたは動物モデルでこれらを再現できませんでした。私たちはヒトドナー血液から医薬品グレードのヒトCRPを作製しました。これは非常に労力を要し、非常に高価な過程でした。私たちはC反応性蛋白を健康なボランティアに投与しました。彼らに何が起こったと思いますか？全く何も起こりませんでした！
私たちは、健康であればCRPは炎症促進性ではないことを示しました。動脈硬化症および心血管リスクのリスクマーカーとしてのCRPの話全体は誤りです。それは消え去りました。
決定的な証拠は「遺伝疫学」またはメンデル無作為化と呼ばれるものから得られました。時折、ベースラインまたは異なる急性期反応におけるC反応性蛋白［CRP］の異なるレベルをコードする遺伝子が見つかります。そのような遺伝子があります。ヒト集団には様々な多型があります。一部の人は低いベースラインCRP（0.1 mg/L）を与える遺伝子を持っています。他の人は5 mg/LのCRPベースラインで生活しています。時々急性期反応が起こります。それに応じて一方は他方よりもより上昇します。
さて、CRPが心血管疾患を引き起こしていると想像してください。すると、より多くのCRPをコードする遺伝子を持つ人々はより多くの心血管疾患を持つことになります。C反応性蛋白レベルが低い人々は心血管疾患が少ないことになります。結局、C反応性蛋白と心疾患との間に関係はないことが判明しました。CRP産生を制御する遺伝子と心筋梗塞や脳卒中の発症との間には関係がありません。完全に「なし」です。
人々がin vitro実験で何を見つけたかは問題ではありません。彼らは実験や投与などについて議論できます。CRPが心筋梗塞や脳卒中を引き起こさないことは疑いの余地がありません。
これが物語の一方の側面です。もう一方の側面は、CRPが結合蛋白であるということです。CRPは実際にSAP（血清アミロイドP成分）に非常に近縁で、アミロイドーシスに関連して議論しました。SAPはアミロイド線維に結合します。CRPは何に結合するのでしょうか？CRPは死んだまたは損傷した細胞に結合します。CRPはホスホコリン残基を認識します。
これらの化学残基は原形質膜、リン脂質に遍在しています。これらの残基は細胞が病的になったり、死にかけたり、死んだりすると露出します。CRPは死んだおよび死にかけている細胞に結合します。ヒトCRPはまた、補体系と呼ばれる血液中の蛋白質系を活性化します。これは炎症促進性および宿主防御系です。体は細菌を除去し残骸を一掃するためにこれを使用します。
私たちはアミロイド治療でアミロイド沈着物を除去するためにこれを使用します。抗体が補体を活性化します。それがアミロイド沈着物を除去します。体は死んだ細胞に結合して補体を活性化するためにCRPを使用します。それは死んだ細胞を除去するのに役立ちます。
しかし私たちはまず1999年に示しました—多くの人々がこれについて「ほのめかし」、「観察」、「示唆」をしていました—私たちは最初の決定的な実験を行いました。私たちはCRPが実際に心筋梗塞の損傷をそうでない場合よりも悪化させることを示しました。
心筋梗塞発症中は冠動脈が閉塞します。動脈血が心筋の一部に供給されなくなります。細胞は低酸素状態により死滅します。心筋の一部が壊死に至ります。このようなラット実験系にヒトCRPを投与すると、ヒトCRPがラットの補体を活性化します。これにより梗塞サイズが著しく増大します。これは補体依存性の現象です。機序は解明済みであり、関与する全分子を実証しました。
Anton Titov医学博士: これはCRPが治療標的として妥当であることの検証です。
Mark Pepys医学博士: 心筋梗塞で死亡した症例を剖検すれば、梗塞部位とその周辺に常にCRPと補体が認められます。壊死心筋が存在する部位には、必ずC反応性蛋白（CRP）が沈着しています。これらの分子が病態を増悪させるのです。我々はCRPの結合を阻止する医薬品の開発に着手しました。
脳卒中ラットモデルでも同様の現象を確認しました。ヒトCRPの投与によりラットの脳梗塞範囲を拡大できます。死滅・損傷細胞へのCRP結合を阻害する分子の創製を目指しました。このような医薬品は心筋梗塞時の障害を軽減し得ます。有望な候補化合物及び関連化合物群の創製に成功しました。
Anton Titov医学博士: 動物モデルでは極めて良好な効果が確認されました。
Mark Pepys医学博士: しかし少なくとも現時点では、医薬品として開発可能ではないことが判明しました。医薬品開発が悪夢の旅途であることは以前にも議論しました。まさに悪夢のような旅程です。人類が行う活動の中で、新薬開発ほど困難で、時間を要し、莫大な費用がかかるものは他にありません。数十年の歳月と数十億ポンドのコストを要するため、筆舌に尽くしがたい悪夢の旅なのです。
これらの特定分子は、少なくとも注入薬としての使用には極めて有望に見えました。経口投与は不可能ですが、静脈内投与は可能でした。心筋梗塞、脳卒中、熱傷（CRPが損傷に関与する場合）、外傷などの入院患者への投与には適しています。しかし医薬品開発に必要な規模での精製が極めて困難でした。
Anton Titov医学博士: それらの分子の開発は中止されました。
Mark Pepys医学博士: 現在は、同様の作用を有する他の分子の創出に、多大な困難を抱えつつ取り組んでいます。大量調製が可能でコスト面でも許容範囲内の固体化合物を目指しています。これらの医薬品開発の核心部分に深く取り組んでおり、この旅程を支援するため数百万ポンドのご支援を賜れれば幸いです。心より感謝申し上げます！