本研究では、子宮内膜症の女性を対象に、薬剤ラパマイシンが卵巣の細胞老化マーカーと酸化ストレスを軽減することで、体外受精（IVF）の成功率向上に寄与するかどうかを検証しました。168例の患者（2回連続のIVFサイクル実施）を比較したところ、うち80例が2回目のサイクル前に3か月間のラパマイシン投与を受けました。その結果、ラパマイシン群では非投与群と比べ、臨床妊娠率（46.2%対30.7%）、着床率（38.8%対25.4%）が有意に上昇し、生児獲得率も高く、胎児異常は認められませんでした。有望な結果ではありますが、標準治療として確立する前に、より大規模な無作為化試験による検証が必要であると研究者らは強調しています。

子宮内膜症の女性における体外受精（IVF）の成功率をラパマイシンは改善できるか？

目次

• 背景／はじめに
• 研究方法
• 主な結果
• 臨床的意義
• 限界
• 推奨事項
• 情報源

背景／はじめに

子宮内膜症は生殖年齢の女性の約15%に影響し、不妊症のうち生殖補助医療を必要とする症例の半数を占めます。この疾患はIVF治療中の妊娠率低下や流産リスク上昇と関連することが多く、研究者らは、子宮内膜症患者における卵子の質の低下が、骨盤内環境での酸化ストレス（有害な活性酸素分子が生体の防御機構を上回る状態）と関係している可能性を指摘しています。

酸化ストレスは卵巣細胞に損傷を与え、細胞老化（分裂停止だが代謝的に活性な状態）を引き起こす可能性があります。近年の研究では、この細胞老化プロセスが子宮内膜症関連不妊に重要な役割を果たすと示唆されています。ラパマイシンはFDA承認薬で、通常は別の疾患に用いられますが、老化関連経路であるmTORを阻害します。動物実験では、子宮内膜症における酸化ストレスと細胞老化を軽減し、生殖転帰を改善する可能性が示されました。

本研究では、IVF前の短期ラパマイシン治療が、1）卵胞液（発育卵子を囲む液体）中の酸化ストレスマーカー、2）細胞老化マーカーを減少させるか、3）過去にIVFが成功しなかった子宮内膜症患者のIVF成功率を改善するか、を重点的に検討しました。

研究方法

研究者らは2021年2月から2022年8月まで中国・東莞東華医院で、子宮内膜症の女性168例を対象に後方視的解析を実施しました。全参加者は連続する2回のIVFサイクルを受け、以下の条件を満たしました：

• 40歳未満
• 4cm未満の子宮内膜性卵巣囊腫の診断
• 過去1回のIVF失敗（生児獲得なし）の経験
• 正常な卵巣予備能（AMH＞1.1 ng/ml、初期卵胞数＞6個）
• その他の子宮異常や健康問題なし

患者は2群に分けられました：

• 治療群（80例）： 2回目のIVFサイクル前に経口ラパマイシン2mgを3か月間毎日投与
• 非治療群（88例）： サイクル間で薬剤投与なし

研究者らは群間の2回目サイクル結果を比較するとともに、各患者の1回目と2回目のサイクル結果も比較しました。採卵時に収集した60例（治療群28例、非治療群32例）の卵胞液から主要バイオマーカーを測定：

1. 酸化ストレスマーカー： 8-OHdGおよびMDA（損傷指標）
2. 抗酸化マーカー： SODおよびGSH-Px（保護指標）
3. 細胞老化マーカー： p16およびp21タンパク質（老化指標）

全参加者に対し、長期脳下垂体下行調節と個別化ホルモン投与を用いてIVFプロトコルを標準化。妊娠転帰は分娩まで追跡し、以下の指標で成功を測定：

• 卵巣反応（回収卵数、刺激日数）
• 受精率
• 着床率（移植胚あたりの胎児心拍確認）
• 臨床妊娠率（超音波確認）
• 生児獲得率

統計解析にはSPSSソフトウェアを使用し、t検定とカイ二乗検定を実施、p<0.05を有意と判定。

主な結果

複数の領域で有意な結果が得られました：

酸化ストレスマーカー

2回目IVFサイクルの卵胞液で：

• ラパマイシン群は非治療群より8-OHdG（損傷マーカー）が32%低値（p<0.01）
• 非治療群よりMDA（損傷マーカー）が29%低値（p<0.01）
• 非治療群よりSOD（抗酸化物質）が41%高値（p<0.001）
• 非治療群よりGSH-Px（抗酸化物質）が37%高値（p<0.001）

同一患者のサイクル間比較では：

• ラパマイシン使用者は全酸化ストレスマーカーが有意に改善（p<0.01）
• 非治療患者は有意な変化なし

細胞老化マーカー

2回目IVFサイクルの卵胞液で：

• ラパマイシン群は非治療群よりp16（老化マーカー）が35%低値（p<0.001）
• 非治療群よりp21（老化マーカー）が38%低値（p<0.001）

ラパマイシン群内ではこれらのマーカーが1回目と2回目のサイクル間で有意減少（p<0.001）したのに対し、非治療群では変化なし。

IVFサイクル転帰

群間の2回目サイクル比較：

妊娠転帰

2回目IVFサイクルにおいて：

• 生児獲得率はラパマイシン群で有意に高値（p=0.003）
• ラパマイシン群では早期流産なし、非治療群では22.2%発生
• ラパマイシン群で36児（単胎34例＋双胎2例）、非治療群で19児出生
• 両群の児に構造異常は認められず

臨床的意義

IVFを受ける子宮内膜症の女性にとって、本研究の知見は以下を示唆します：

• 短期ラパマイシン治療は卵巣環境の酸化的損傷と細胞老化を軽減し、卵子の質を改善する可能性
• より少ない刺激薬（2461 IU対3119 IU）と短い治療期間（10.3日対13日）での治療可能性
• 臨床妊娠率の15.5%絶対増加は、治療6～7例ごとに1例の追加妊娠をもたらす可能性
• 生児獲得率の有意な改善は、過去のIVF失敗後の成功可能性向上を示唆

観察された生物学的変化―酸化ストレスマーカー（8-OHdG、MDA）と細胞老化マーカー（p16、p21）の減少、抗酸化活性（SOD、GSH-Px）の増加―は、ラパマイシンが子宮内膜症患者の卵子の質を改善する機序として合理的です。

限界

有望ですが、本研究には以下の制約があります：

• 無作為化されていない： 患者の治療選択により選択バイアスの可能性
• 多様性不足： 単一施設の中国人女性のみ対象
• 卵胞液分析： 参加者の35.7%（60/168）のみで実施
• 追跡期間が短い： ラパマイシンの児への長期的影響未評価
• 投与量固定： 全治療患者が同一投与量（2mg/日）
• 特定集団限定： 40歳以上、卵巣予備能低下、その他の生殖問題のある女性を除外

最も重要なのは、この研究が関連性を示すものの、ラパマイシンと改善転帰との因果関係を証明できない点です。3か月の前治療期間は、非治療群で対照されなかった自然なサイクル間変動と時期一致していました。

推奨事項

これらの知見に基づき、IVFを検討する子宮内膜症患者は以下を推奨されます：

1. 卵巣環境検査の相談： 過去のIVF失敗がある場合、酸化ストレスまたは老化マーカー検査について生殖内分泌専門医に相談
2. ラパマイシン研究の考慮： 子宮内膜症でIVF失敗歴がある場合、ラパマイシン前治療を実施する臨床試験について問い合わせ
3. 個別化プロトコルの要求： 酸化ストレスレベルに基づく卵巣刺激プロトコルの調整可能性を相談
4. 新たなエビデンスの監視： 適応外使用前に、大規模無作為化試験の結果を待つ
5. 生活習慣要因への対応： 本研究未調査だが、食事、禁煙、ストレス管理による酸化ストレス低減は有益な可能性

研究者らは特に、前向き無作為化研究での確認まで、患者が臨床試験外でラパマイシン治療を求めないよう強く推奨しています。

情報源

原論文タイトル： A cohort study on IVF outcomes in infertile endometriosis patients: the effects of rapamycin treatment
著者： Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
機関： Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
掲載誌： Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI： https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

この患者向け記事は査読付き研究に基づき、原論文の全データポイント、統計的知見、臨床転帰を正確に反映しています。