多発性硬化症治療の比較：5年間で最も効果的な治療法は？

目次

• 本研究の意義
• 研究方法
• 詳細な治療比較結果
• 患者への意義
• 本研究で証明できなかった点
• 患者のための実践的アドバイス
• 出典情報

本研究の意義

多発性硬化症（MS）は、免疫系が神経線維の保護被覆を攻撃する慢性神経疾患です。疾患修飾治療（DMT）は、再発（症状の急性増悪）を減らし、障害の進行を遅らせ、MSの進行段階への移行を遅延させる薬物療法です。多くの治療選択肢がある中で、患者と神経専門医は、長期的に最も効果的な治療法について明確なエビデンスを必要としています。

無作為化比較試験は通常、1つの治療法をプラセボと比較しますが、複数の治療法を直接比較することは稀です。このため、どの治療法が異なる患者層に最も効果的かについて、知識に大きなギャップが生じています。この国際共同研究は、最大5年間追跡された数千人の患者からの実世界データを分析し、このギャップを埋めることを目指しました。

研究チームは、多治療間無作為化試験が実施可能だった場合の結果を模倣するため、高度な統計手法を用いました。ナタリズマブ（タイサブリ）、フィンゴリモド（ギレニア）、ジメチルフマラート（テクフィデラ）、テリフルノミド（オーバジオ）、インターフェロンベータ（各種ブランド）、酢酸グラチラマー（コパキソン）、および無治療の6つの常用治療法を比較しました。

研究方法

研究者らは、35か国74医療機関からの再発寛解型MSまたは臨床的に孤立した症候群（MSの早期形態）の患者23,236名のデータを分析しました。データは、MS患者を経時的に追跡する国際データベースであるMSBaseレジストリから得られました。患者は障害データが記録された初回診察時から追跡され、平均追跡期間は2.8年でした。

本研究は、患者群間の差異を考慮しながら治療法を比較するため、限界構造モデルと呼ばれる高度な統計手法を用いました。この手法により、以下の重要な因子について比較群のバランスを調整しました：

• 年齢、性別、妊娠状態
• 病期と障害レベル
• 既往治療歴
• 最近の再発活動性
• MRI所見（利用可能な場合）

患者は、最初に記録された治療開始時から分析され、治療変更、中止、または研究期間終了まで追跡されました。研究者らは、再発頻度、確認された障害悪化（少なくとも12ヶ月持続）、確認された障害改善（同様に少なくとも12ヶ月持続）の3つの主要アウトカムを評価しました。

統計手法は、「同じ患者群が異なる治療を受けた場合の結果」を重み付けして比較するもので、実臨床で通常異なるタイプの患者に処方される治療法間の公平な比較を可能にしました。

詳細な治療比較結果

本研究は2種類の比較を行いました：すべての患者における治療効果の平均（平均治療効果、ATE）と、特定の患者群における治療比較（治療群内平均治療効果、ATT）です。

再発減少

参照治療として用いた酢酸グラチラマーと比較し、いくつかの治療法は再発減少において優れた有効性を示しました：

• ナタリズマブ：再発リスク56%減少（HR=0.44、95% CI=0.40～0.50）
• フィンゴリモド：再発リスク40%減少（HR=0.60、95% CI=0.54～0.66）
• ジメチルフマラート：再発リスク22%減少（HR=0.78、95% CI=0.66～0.92）
• テリフルノミド：統計的有意性のない11%減少（HR=0.89、95% CI=0.75～1.06）
• インターフェロンベータ：境界的有意性の5%減少（HR=0.95、95% CI=0.89～1.00）
• 無治療：再発リスク35%増加（HR=1.35、95% CI=1.27～1.44）

障害悪化

確認された障害悪化（少なくとも12ヶ月持続）の予防については：

• ナタリズマブ：障害悪化リスク57%減少（HR=0.43、95% CI=0.32～0.56）
• フィンゴリモド：統計的有意性のない15%減少（HR=0.85、95% CI=0.67～1.06）
• ジメチルフマラート：統計的有意性のない14%減少（HR=0.86、95% CI=0.51～1.47）
• テリフルノミド：44%減少（HR=0.56、95% CI=0.31～0.99）
• インターフェロンベータ：統計的有意性のない8%リスク増加（HR=1.08、95% CI=0.96～1.23）
• 無治療：統計的有意性のない4%リスク増加（HR=1.04、95% CI=0.89～1.21）

障害改善

確認された障害改善（少なくとも12ヶ月持続）の促進については：

• ナタリズマブ：改善機会32%増加（HR=1.32、95% CI=1.08～1.60）
• フィンゴリモド：統計的有意性のない18%機会増加（HR=1.18、95% CI=0.96～1.46）
• ジメチルフマラート：統計的有意性のない15%機会増加（HR=1.15、95% CI=0.82～1.60）
• テリフルノミド：統計的有意性のない30%機会減少（HR=0.70、95% CI=0.44～1.11）
• インターフェロンベータ：統計的有意性のない3%機会増加（HR=1.03、95% CI=0.91～1.18）
• 無治療：統計的有意性のない9%機会減少（HR=0.91、95% CI=0.78～1.05）

対比較（ATTモデル）では、ナタリズマブとフィンゴリモドが、再発減少と障害アウトカムの両方で、他の治療法と比べて一貫して優れた効果を示すことが確認されました。これらの結果は、MRI所見を考慮した場合や、異なる参照治療を用いた場合でも一貫していました。

患者への意義

本研究は、すべてのMS治療が同等に有効ではないという強力なエビデンスを提供します。高効力治療、特にナタリズマブとフィンゴリモドは、中等度効力治療と比べて、再発減少と障害進行予防において有意に優れた結果を示しました。

活動性の高い再発寛解型MS患者にとって、これらの知見は、高効力治療で開始または切り替えることが、疾患活動性に対するより良い長期的保護をもたらす可能性を示唆しています。ナタリズマブによる56%、フィンゴリモドによる40%の再発リスク減少は、入院回数の減少、仕事休暇の短縮、生活の質の向上といった実質的な臨床的利益を意味します。

障害アウトカムは、日常生活機能に重大な影響を与える長期的進行を反映するため、特に重要です。ナタリズマブによる障害悪化リスク57%減少と障害改善機会32%増加は、疾患進行を遅らせるだけでなく、機能回復の可能性も示唆しています。

これらの結果は、「治療エスカレーション」の概念、すなわち中等度効力治療から始める段階的アプローチではなく、活動性の高い疾患患者に対して高効力治療で開始するアプローチを支持します。このアプローチは、時間の経過とともに生じる不可逆的な障害の蓄積を防ぐのに役立つ可能性があります。

本研究で証明できなかった点

本研究は貴重な実世界エビデンスを提供しますが、患者が理解すべきいくつかの限界があります：

• 無作為化試験ではない：高度な統計手法を用いているものの、これは観察研究であり、治療決定は無作為割り付けではなく医師と患者によってなされました
• 治療選択バイアス：高効力治療は、より活動性の高い疾患患者に処方されることが多く、結果が実際よりも不利に見える可能性があります
• MRIデータの欠落：多くの患者に完全なMRI情報がありませんでしたが、MRIデータを含む感度分析では同様の結果が得られました
• 副作用と安全性：本研究は有効性に焦点を当てており、異なる治療法の副作用、リスク、または安全性プロファイルを比較していません
• 新しい治療法：研究期間中（2006-2019年）に広く使用されていなかったため、いくつかの新しいMS治療法は含まれていません

研究者らは、特にナタリズマブ患者の障害レベルとフィンゴリモド患者の最近の再発活動性など、特定の因子を治療群間で完全に調整することは困難であったと指摘しています。これらの残存差異について統計的に調整しましたが、いくらかの不確実性が残ります。

患者のための実践的アドバイス

これらの知見に基づき、MS患者は神経専門医と治療選択肢について議論する際、以下を考慮すべきです：

1. 治療効果レベルについて議論する：副作用プロファイルだけでなく、異なる治療選択肢の相対的有効性について医師に尋ねる
2. 自身の疾患活動性を考慮する
3. 長期的視点で考える：単独の短期的再発減少よりも、数年単位の障害アウトカムが重要である
4. 定期的に治療反応をレビューする
5. 利益とリスクのバランスを取る：有効性は重要ですが、安全性モニタリング要件、投与方法、潜在的な副作用も考慮する
6. レジストリに参加する

治療決定は、特定の疾患特性、ライフスタイル、嗜好、およびリスク許容度に基づいて個別化されるべきです。本研究は比較有効性について貴重なエビデンスを提供しますが、治療に対する個別の反応は様々であることを忘れないでください。

出典情報

原論文タイトル： Effectiveness of multiple disease-modifying therapies in relapsing-remitting multiple sclerosis: causal inference to emulate a multiarm randomised trial

著者： Ibrahima Diouf, Charles B Malpas, Sifat Sharmin, Izanne Roos, Dana Horakova, Eva Kubala Havrdova, Francesco Patti, Vahid Shaygannejad, Serkan Ozakbas, Sara Eichau, Marco Onofrj, Alessandra Lugaresi, Raed Alroughani, Alexandre Prat, Pierre Duquette, Murat Terzi, Cavit Boz, Francois Grand'Maison, Patrizia Sola, Diana Ferraro, Pierre Grammond, Bassem Yamout, Ayse Altintas, Oliver Gerlach, Jeannette Lechner-Scott, Roberto Bergamaschi, Rana Karabudak, Gerardo Iuliano, Christopher McGuigan, Elisabetta Cartechini, Stella Hughes, Maria Jose Sa, Claudio Solaro, Ludwig Kappos, Suzanne Hodgkinson, Mark Slee, Franco Granella, Koen de Gans, Pamela A McCombe, Radek Ampapa, Anneke van der Walt, Helmut Butzkueven, José Luis Sánchez-Menoyo, Steve Vucic, Guy Laureys, Youssef Sidhom, Riadh Gouider, Tamara Castillo-Trivino, Orla Gray, Eduardo Aguera-Morales, Abdullah Al-Asmi, Cameron Shaw, Talal M Al-Harbi, Tunde Csepany, Angel P Sempere, Irene Treviño Frenk, Elizabeth A Stuart, Tomas Kalincik

掲載誌: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2023;94:1004-1011

注記: 本患者向け記事は、35カ国23,236名の患者を最大5年間追跡したデータを解析した査読付き研究に基づきます。