本総説では、全肺癌の1～2%を占める進行性肺神経内分泌腫瘍（NET）に対する、現在の標準治療および新規治療法について検討する。ソマトスタチンアナログが第一選択治療として確立されている一方、ペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）などの新たな治療法では、無増悪生存期間が20～23カ月に達するという顕著な効果が研究で示されている。重要な点として、併用療法や新興の標的アルファ療法は、既存治療に耐性を示す患者に対して有望な選択肢となり得るが、骨髄異形成症候群を含む潜在的な副作用に対する慎重な治療管理が不可欠である。
More from Diagnostic Detectives Network
進行性肺神経内分泌腫瘍の最新治療と新たなアプローチ：患者のための総合ガイド
目次
はじめに：肺神経内分泌腫瘍の基礎知識
肺神経内分泌腫瘍（NET）は、特殊化した神経内分泌細胞から発生する多様ながんの一群です。これらの腫瘍は、ゆっくりと成長する肺カルチノイドから、小細胞肺癌のように非常に進行の早いタイプまで、幅広い性質を示します。肺カルチノイドの発生率は上昇傾向にあり、検出技術の進歩や肺がん検診の普及が背景にあると考えられます。SEERデータベースの研究によると、現在の発生率は約10万人あたり1.49例です。
これらの腫瘍は全肺がんの1-2％、全身の神経内分泌腫瘍の20-30％を占めます。発生率の上昇に伴い、この希少ながんへの関心が高まり、治療選択肢の拡充が急務となっています。本稿では、確立された治療法と、進行性肺NETの治療を変えつつある新たなアプローチの両方を探ります。
進行した疾患の治療決定は複雑で、症状、合併症、がんの広がりなど、多くの要因に左右されます。多くの臨床試験は消化管の神経内分泌腫瘍を対象としていますが、その結果は肺NETにも応用されることが多く、医師の治療選択を支える根拠となっています。
腫瘍の分類と病型
肺神経内分泌腫瘍は、2022年の世界保健機関（WHO）分類に基づき、高分化型と低分化型に大別されます。この分類は、腫瘍の挙動を予測し、最適な治療法を決定する上で重要です。
高分化型腫瘍には以下が含まれます：
- 典型カルチノイド（Grade 1 NET）－2mm²あたり2未満の核分裂像、壊死なし
- 異型カルチノイド（Grade 2 NET）－2mm²あたり2-10の核分裂像、および／または壊死あり
- 高核分裂数／高Ki-67増殖指数カルチノイド－異型カルチノイドの形態を示し、2mm²あたり10超の核分裂像、および／またはKi-67が30％超
低分化型腫瘍（神経内分泌癌）には以下が含まれます：
- 小細胞肺癌－2mm²あたり10超の核分裂像と特徴的な小細胞形態
- 大細胞神経内分泌癌－2mm²あたり10超の核分裂像と大細胞形態
もう一つの重要な病態として、びまん性特発性肺神経内分泌細胞過形成（DIPNECH）があります。これは前がん病変と考えられ、肺カルチノイドに合併するか、単独で発生します。
現在の治療選択肢
進行性肺NETの患者にはいくつかの治療選択肢があり、治療法の決定は腫瘍の性質、症状、患者個々の要因によって異なります。
ソマトスタチンアナログ（SSA）
ソマトスタチンアナログは1980年代から症状管理に用いられ、現在も進行NETの第一選択治療です。これらの薬剤が有効な理由は、肺NETの92％がソマトスタチン受容体2（SSTR2）を発現しており、特に典型カルチノイドで発現が高いためです。
肺カルチノイドに特化した前向きデータは限られていますが、他のNETタイプからのエビデンスが治療指針となります：
- PROMID試験では、中腸NETにおいてオクトレオチドLARがプラセボに比べ無増悪生存期間を延長
- CLARINET試験では、消化管膵NETにおいてランレオチドがプラセボに比べ無増悪生存期間を改善
肺カルチノイド特有のデータは後方視的研究と一つの前向き試験から得られています：
- 転移性肺NET患者30例を対象とした後方視的研究では、第一選択SSAによる5年全生存率53％、無増悪生存期間11か月
- 別の61例のレビューでは、第一選択SSAによる全生存期間58.4か月、無増悪生存期間17.4か月
- ランダム化第III相SPINET試験では、ランレオチドがプラセボに比べ無増悪生存期間を改善（16.6対13.6か月）、ランレオチド群で14％の奏効率
注目すべきは、典型カルチノイド患者では異型カルチノイド患者（14.1か月）に比べ中央無増悪生存期間（21.9か月）が良好であった点です。National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインはSSAを第一選択治療として推奨しています。
ペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）
PRRTはSSTR2陽性腫瘍患者にとって画期的な治療法です。最も広く用いられているのは177Lu-DOTATATEで、NETTER-1試験の結果に基づき2018年に消化管膵NETに対してFDA承認されました。
臨床研究からの主な知見：
- NETTER-1試験では、177Lu-DOTATATEが高用量オクトレオチドに比べ無増悪生存期間を劇的に改善（未到達対8.4か月）
- 更新解析では全生存期間が48か月対36.3か月（群間交差のため統計的有意差なし）
- 20か月無増悪生存率はPRRT群で65.2％対10.8％と優位
肺NET患者を対象とした研究でも有望な結果が示されています：
- オランダの研究（気管支NET23例を含む443例）では、気管支NET群で中央無増悪生存期間20か月、全生存期間52か月
- 気管支NET25例の後方視的解析では、中央無増悪生存期間17か月、全生存期間42か月
- 別の48例のレビューでは、ある施設で中央無増悪生存期間23か月（95％信頼区間18-28）、別施設で59か月（95％信頼区間50-未到達）
一般に忍容性は良好ですが、Grade 3/4有害事象としてリンパ球減少症（9％）、嘔吐（7％）があり、2％の患者で骨髄異形成症候群を発症しました。PRRTは現在NCCNガイドラインで標準治療オプションとなっています。
エベロリムス
エベロリムスは細胞増殖を刺激するmTOR経路を標的とします。肺カルチノイドに対するFDA承認はRADIANT試験に基づきます：
- RADIANT-2では総計429例中肺カルチノイド44例を含み、エベロリムスで無増悪生存期間が改善（全体で16.4対11.3か月；肺コホートで13.7対5.6か月）
- RADIANT-4ではエベロリムスがプラセボに比べ無増悪生存期間を有意に改善（11対3.9か月）、肺コホートでも同様の効果
LUNA第II相試験では、エベロリムス単剤およびパシレオチド併用を124例（肺カルチノイド116例）で試験しました。併用群が最良の結果を示し、無増悪生存期間は16.5か月（エベロリムス単剤12.5か月、パシレオチド単剤8.4か月）。Grade 3/4有害事象は高血糖（22％）、口内炎（10％）、下痢（7％）でした。
化学療法オプション
化学療法は重要な役割を果たし、特に進行の早い腫瘍やソマトスタチン受容体発現のない腫瘍で有用です：
プラチナ製剤ベースのレジメン：
- 一般に進行の早い異型カルチノイドに使用
- 18例の後方視的レビューでは、エトポシドベース化学療法で奏効率20％
- 別の39例の研究では19％の患者で奏効
テモゾロミドとカペシタビン（CAPTEM）：
- 相乗効果を示し、研究で約30％の奏効率
- 肺NET患者20例の後方視的研究では、奏効率30％、無増悪生存期間13か月、全生存期間68か月
- 第II相試験では肺カルチノイド群で無増悪生存期間22か月
- テモゾロミド単剤療法31例では、無増悪生存期間5.3か月、全生存期間23.2か月
前向きデータの不足により治療期間は不確かで、特にPRRT後の逐次投与では骨髄異形成症候群のリスクを考慮する必要があります。
新規・実験的治療法
進行性肺NET患者の転帰改善を目指し、いくつかの有望な新たなアプローチが開発中です。
標的アルファ療法（TAT）
標的アルファ療法は、現在のPRRT治療への耐性を克服するために設計された画期的な進歩です。177Lu-DOTATATEのようなベータ線放出療法とは異なり、アルファ線放出体はより短い距離で高エネルギー放射線を送達し、周囲の健康な組織への影響を最小限に抑えながら、より焦点を絞った細胞損傷を引き起こします。
3つの放射性核種が研究中です：
- 213Bi－半減期が極めて短く（45分）、オンサイト製造が必要だが有望な有効性を示す
- 225Ac－現在、177Luベース療法後に進行した患者を対象とした全球ACTION-1試験（NCT05477576）で研究中
- 212Pb－研究中の別の有望なアルファ線放出体
初期エビデンスは有望です：
- 実験室研究では、213Bi-DOTATOCが177Lu-DOTATOCよりがん細胞除去で効果的
- 症例報告では、他治療で進行した肺カルチノイド40歳患者が、213Bi-DOTATOC5コース後34か月持続する部分奏効を達成
- ACTION-1試験第1b相では、225Ac-DOTATATE 120kBq/kgが良好な忍容性
このアプローチは全身への影響を最小化しつつ、がん細胞への強力な標的放射線照射を可能にします。
免疫療法アプローチ
免疫チェックポイント阻害剤は小細胞肺癌以外のNETでは限定的な成功に留まりますが、併用アプローチが有望です：
初期の失望的な結果：
- 非肺Grade 3 NET29例を対象としたペムブロリズマブ第II相試験では奏効率3.4％のみ
- ニボルマブとイピリムマブ併用のDART SWOG 1609試験では全奏効率25％だが、低/中悪性度腫瘍では0％
- CA209-538試験では奏効率24％、高悪性度腫瘍で最も効果
- スパルタリズマブはNETで奏効率7.4％、胸部腫瘍でより良好な結果（16.7％）
有望な併用アプローチ：
- ニボルマブとテモゾロミド併用の第II相試験では有意に良好な結果
- 全NET患者で奏効率32.1％
- 特筆すべきは、肺NET患者で64％の奏効率
- 無増悪生存期間11.1か月、全生存期間32か月
- テモゾロミドが腫瘍を免疫系により可視化しやすくする可能性を示唆
これらの知見は、併用療法が肺神経内分泌腫瘍（NET）の典型的な「免疫学的寒冷環境」を克服しうることを示唆しています。
併用療法の戦略
単剤治療の効果を超える治療成績向上を目指し、研究者らは併用療法の探求を進めています。
ATLANT試験：
- 進行性肺カルチノイドおよび胸腺NETに対し、テモゾロミドとランレオチドを併用
- 疾患制御率は45％で、統計学的に有意
- 65.8％の患者で疾患安定を確認
- 中央値無増悪生存期間は37.1週
- 治療は忍容性良好で、グレード3以上の有害事象は5％のみ
LUNA試験：
- エベロリムス単剤、パシレオチド単剤、および両者の併用療法を試験
- 併用療法で最良の成績（無増悪生存期間16.5か月）を示した
- 9か月無増悪生存率は、併用療法58.5％、パシレオチド単剤39％、エベロリムス単剤33.3％
これらの研究は、作用機序の異なる治療法を戦略的に組み合わせることが、単剤治療よりも優れた疾患制御をもたらしうることを示唆しています。
臨床上の重要な考慮点
進行性肺NETの治療決定に際しては、以下の重要な要素を考慮する必要があります：
多職種連携医療： これらの腫瘍の複雑さを鑑み、最適な治療計画のためには多職種チームによる評価が不可欠です。これにより、臨床試験を含む全ての選択肢が検討されます。
腫瘍特性： 治療選択には以下を考慮すべきです：
- 腫瘍グレードと分化度
- ソマトスタチン受容体発現状況
- Ki-67増殖指数
- 疾患進行速度
- 症状の有無と重症度
治療順序の考慮： 治療の順序は重要であり、特にPRRT（ペプチド受容体放射性核種療法）後におけるアルキル化剤化学療法（テモゾロミドなど）使用時の骨髄異形成症候群リスクに注意が必要です。
臨床試験： これらの腫瘍の希少性を考慮すると、臨床試験への参加は最新治療へのアクセスを提供し、将来の患者のための知見進展に寄与します。現在進行中の複数の試験が、新規併用療法や新規薬剤を検討中です。
個別化アプローチ： 治療は、年齢、全身状態、併存疾患、治療強度や副作用に関する患者の希望など、個々の患者因子に合わせて調整されなければなりません。
情報源
原題： Current and emerging strategies for the management of advanced/metastatic lung neuroendocrine tumors
著者： Megan Rutherford, Margaret Wheless, Katharine Thomas, Robert A. Ramirez
掲載誌： Current Problems in Cancer, Volume 49 (2024) 101061
注記： この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、科学的內容を包括的に翻訳しながら教育を受けた患者と介護者に理解しやすいよう配慮しています。全ての数値データ、研究結果、臨床的知見は原報から忠実に転載しています。