本総説では、転移性乳癌の治療戦略を最適に組み立てる方法について、以下の3つの主要な観点から考察する：CDK4/6阻害薬と内分泌療法の最適な使用順序、これらの治療が無効となった後の選択肢、そして強力な抗体薬物複合体（ADC）の戦略的活用である。SONIA試験の知見は、一部の患者において、初期に内分泌療法単独で治療を開始し、CDK4/6阻害薬を後期に温存することが、副作用やコストを抑えつつ同等の長期疾患コントロールを達成しうる有効な戦略であることを示唆している。さらに本稿では、新規経口療法の選択を導くバイオマーカー検査、特にESR1変異の重要性に焦点を当て、増加するADCの選択肢がすべての乳癌サブタイプの治療環境をどのように変えつつあるかを探求する。
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転移性乳がんの治療順序を読み解く：患者さんのためのガイド
目次
- はじめに：治療順序を決める難しさ
- CDK4/6阻害薬のタイミング：一次治療と二次治療の戦略
- SONIA試験：CDK4/6阻害薬の順序を詳しく検証
- CDK4/6阻害薬治療後の治療順序
- 経口SERDと新しい内分泌療法の選択肢
- 抗体薬物複合体（ADC）の最適な順序
- 患者さんにとっての意味：臨床的な意義
- 現在の研究の限界を理解する
- 患者さんのための実践的なアドバイス
- 情報源
はじめに：治療順序を決める難しさ
転移性乳がん（MBC）の最適な治療順序を決めることは、現代の腫瘍学において最も複雑な課題の一つです。このプロセスでは、臨床試験のエビデンス、実際の患者さんの経験、個々の状況を慎重に組み合わせ、一人ひとりに合わせた治療計画を作成する必要があります。
新しい薬剤や治療法の組み合わせが次々と登場する中、医師は利益を最大限に引き出し、副作用を最小限に抑え、将来の治療選択肢を確保するために、治療の順序について重大な決断を迫られています。この解説では、最新の研究成果を実践に活かすための知見を提供し、患者さんが治療選択を理解する手助けをします。
本稿では、エストロゲン受容体陽性（ER+）の乳がんによく使われるCDK4/6阻害薬を使用した後の治療順序、すべての乳がんタイプで強力な効果を示す抗体薬物複合体（ADC）の戦略的な使い方、HER2陽性乳がんに対する進化する治療アプローチの3つの主要な領域に焦点を当てます。
CDK4/6阻害薬のタイミング：一次治療と二次治療の戦略
エストロゲン受容体陽性でHER2陰性（ER+ HER2-）の転移性乳がん患者さんにおいて、主要な疑問は、内分泌療法と併用してCDK4/6阻害薬をいつ開始するかです。現在利用可能なCDK4/6阻害薬には、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブの3種類があります。
大規模な第III相臨床試験では、これらの薬剤が一次治療と二次治療の両方の設定で無増悪生存期間（PFS：がんが悪化するまでの期間）を改善することが示されています。しかし、全生存期間（OS）への効果は薬剤によって異なります：
- リボシクリブは、アロマターゼ阻害薬（AI）または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（MONALEESA-2、MONALEESA-7試験）およびフルベストラント（MONALEESA-3試験）と併用した場合、有意な全生存期間の改善を示しました
- アベマシクリブは、フルベストラントと併用した場合（MONARCH-2試験）、全生存期間の利益を示しました
- アベマシクリブとAIの併用（MONARCH-3試験）またはパルボシクリブとレトロゾール（PALOMA-2試験）またはフルベストラント（PALOMA-3試験）の併用では、全生存期間の利益は認められませんでした
これらの異なる生存結果は、3つのCDK4/6阻害薬が同等に効果的かどうかという疑問を投げかけています。ER+ HER2- MBC患者9,146人を対象とした米国の大規模な実世界研究では、一次治療としてAIとCDK4/6阻害薬を併用した場合、3つの薬剤間で全生存期間に有意差は認められませんでした。
ほとんどの治療ガイドラインは、一次治療としてCDK4/6阻害薬と内分泌療法の併用を推奨していますが、一部の患者さんでは最初に内分泌療法単独で持続的な病気のコントロールが得られる場合があります。これにより、CDK4/6阻害薬を後で使用するために温存することが、一部の患者さんにとって合理的な戦略となり得るかどうかという重要な疑問が生じています。
SONIA試験：CDK4/6阻害薬の順序を詳しく検証
SONIA試験（第III相、1,050人）は、すべての患者さんに対してすぐにCDK4/6阻害薬を開始する必要があるかどうかを直接検討しました。この研究には、MBCに対する以前の全身療法を受けておらず、内臓危機のない閉経前および閉経後のER+ HER2-転移性乳がんの女性が含まれました。
患者さんは以下の2つの戦略のいずれかに無作為に割り付けられました：
- 一次治療でCDK4/6阻害薬とアロマターゼ阻害薬の併用、その後病気が悪化した時にフルベストラント
- 最初にアロマターゼ阻害薬単独、その後二次治療でCDK4/6阻害薬とフルベストラントの併用
主要評価項目は無増悪生存期間2（PFS2）で、一次治療開始から二次治療中の悪化までの時間を測定します。
中央追跡期間37.3ヶ月後、結果は以下を示しました：
- CDK4/6阻害薬優先群の中央PFS2は31.0ヶ月
- 二次治療群の中央PFS2は26.8ヶ月
- ハザード比は0.87（95% CI, 0.74～1.03）、p値0.10
この研究は、CDK4/6阻害薬を最初に開始することが優れていることを証明しませんでした。しかし、二次治療戦略は非劣性（劣っていないこと）が認められ、95%信頼区間の上限（1.35）が非劣性マージン（1.54）内に収まりました。
SONIAからの重要な追加所見：
- 両群間で生活の質は同等でした
- CDK4/6阻害薬二次戦略では有害事象が少なくなりました
- 二次治療アプローチでは治療コストが低くなりました
パルボシクリブが主要なCDK4/6阻害薬として使用されました（両戦略で91%）が、一次および二次治療のランドマーク試験におけるCDK4/6阻害薬間の類似したPFSは、薬剤の分布が異なっても悪化率が変化しないことを示唆しています。
SONIA試験は、すべての患者さんに対して前期内分泌療法単剤療法を行いながらCDK4/6阻害薬を二次治療に温存することを支持しないため、米国のような民間保険ベースのシステムでは世界的な標準治療を大きく変えていません。しかし、これらの結果は、国民医療制度において高額な治療を優先し配分するのに役立つ可能性があり、CDK4/6阻害薬が懸念される選択された虚弱な患者さんにおいて内分泌療法単独を使用する正当性を提供するかもしれません。
CDK4/6阻害薬治療後の治療順序
一次治療としてCDK4/6阻害薬を含む内分泌療法後に病気が進行した患者さんにとって、最適な治療順序は依然として不明です。いくつかの試験が、悪化後もCDK4/6阻害を継続することが有益かどうかを調査しています：
MAINTAIN試験（第II相、120人）：以前のCDK4/6阻害薬と内分泌療法で進行した患者さんを、リボシクリブまたはプラセボに無作為割り付けし、内分泌療法を変更しました。リボシクリブ群では中央無増悪生存期間が有意に改善しました（5.29対2.76ヶ月、HR 0.57、95% CI 0.39～0.95、p=0.006）。12ヶ月時点でのPFS率は、リボシクリブ群で24.6%、プラセボ群で7.4%でした。
PACE試験（第II相、220人）：この研究では、CDK4/6阻害薬で進行した後もパルボシクリブを継続することに利益は認められませんでした。中央PFSは実験群で4.6ヶ月、対照群で4.8ヶ月でした（HR 1.11、95% CI 0.79～1.55、p=0.62）。
PALMIRA試験（第II相、198人）：一次治療のパルボシクリブと内分泌療法の併用後に進行した後、異なる内分泌療法とパルボシクリブを継続しても、内分泌療法単独と比較してPFSは改善しませんでした。
postMONARCH試験（第III相、368人）：患者さんは、MBCに対するCDK4/6阻害薬とAIの併用後、または補助療法のCDK4/6阻害薬と内分泌療法中/後に再発した後、フルベストラントとアベマシクリブまたはプラセボを受け取りました。6ヶ月時点の研究者評価PFSは50%対37%、中央PFSは実験群で6.0ヶ月、対照群で5.3ヶ月でした（HR 0.73、95% CI 0.57～0.95、p=0.02）。
探索的バイオマーカー解析では、ESR1およびPIK3CA変異が、一部の試験ではCDK4/6阻害薬併用療法からの利益減少と関連していましたが、他の試験では転帰改善と関連しており、悪化後の治療決定の複雑さを強調しています。
経口SERDと新しい内分泌療法の選択肢
CDK4/6阻害薬治療後に進行した患者さんでは、治療は主にゲノム検査に基づいて決定されます。選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）エラセストラントは、少なくとも1つの以前の内分泌療法後のESR1変異ER+ HER2-転移性乳がんに対して、EMERALD試験（第III相、477人）に基づき承認されています。
EMERALDからの主要な所見：
- 6ヶ月PFSの改善：41%対19%（研究者選択の内分泌療法と比較）
- 12ヶ月PFSの改善：26.8%対8.2%
- 中央PFS：3.8対1.9ヶ月（HR 0.55、95% CI 0.39～0.77、p=0.0005）
- 循環腫瘍DNA検出可能なESR1変異のない患者さんでは優れたPFS利益は認められませんでした
しかし、控えめな中央PFSの改善（2ヶ月未満）、最終解析での全生存期間利益の欠如、および最適でない対照群の選択は、利益の大きさについて疑問を投げかけました。
他のいくつかの経口SERDが臨床試験で調査されています：
- EMBER-3試験（第III相、874人）： イムルネストラント、標準内分泌療法、またはイムルネストラントとアベマシクリブの併用を評価中
- SERENA-2試験（第II相、240人）： カミゼストラントをフルベストラントと比較中
- AMEERA-3試験（第II相、290人）： アムセネストラントをフルベストラントまたはAIと比較中
- acelERA試験（第II相、303人）： ギレデストラントをフルベストラントまたはAIと比較中
これらの進展は、従来の内分泌療法とCDK4/6阻害薬の併用から、一次治療または以前のCDK4/6阻害薬後の経口SERDとの併用への将来的な転換を示す可能性があります。
抗体薬物複合体（ADC）の最適な順序
抗体薬物複合体（ADC）は、すべてのタイプの転移性乳がん治療に革命をもたらしました。これらの強力な薬剤は、標的抗体と強力な化学療法ペイロードを組み合わせ、がん細胞にがん殺傷剤を正確に届けながら健康な組織を保護します。
現在のADCの選択肢には以下が含まれます：
- 転移性トリプルネガティブ乳がん（mTNBC）に対して： サシツズマブ ゴビテカン（SG）およびHER2-low疾患に対するトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）
- HER2非過剰発現のER+ MBCに対して： 上記の選択肢に加えてダトポタマブ デルクステカン（Dato-DXd）
前治療歴のあるmTNBC（HER2-0またはHER2-low）患者さんでは、TROP2指向性ADCサシツズマブ ゴビテカンは、医師選択治療と比較して無増悪生存期間と全生存期間の両方で有意な改善を示しました（最終解析ではそれぞれHR 0.41および0.51）。
DESTINY-Breast04試験に含まれたER-HER2-low MBC患者58人に対する探索的解析では、HER2標的ADCトラスツズマブ デルクステカンにより、医師選択治療と比較してPFSとOSの数値的改善が示されました。
ADCの選択肢が増えることは、最適な順序設定にとって機会と課題の両方をもたらします。どのADCをいつ、どの順序で使用するかを理解するには、腫瘍特性、以前の治療、個々の患者要因を慎重に考慮する必要があります。
患者さんにとっての意味：臨床的な意義
本レビュー研究は、転移性乳がんと共に生きる患者さんにとって重要な示唆をいくつか提供しています：
治療順序は高度に個別化される： 転移性乳がんの治療には画一的なアプローチは存在しません。治療決定には、臨床試験データ、実世界エビデンス、年齢、全身状態、特定の腫瘍特性、患者さんの希望を含む個別の要因を統合する必要があります。
CDK4/6阻害薬の投与時期は柔軟になり得る： SONIA試験は、一部の患者さんにおいて、最初に内分泌療法単独で開始し、CDK4/6阻害薬を後で温存する戦略が、同様の長期疾患コントロールを副作用やコストを抑えて提供する合理的な選択肢となり得ることを示唆しています。
バイオマーカー検査は極めて重要である： 特にESR1変異に対するゲノム検査は、CDK4/6阻害薬治療後の進展時の治療選択を導くことができます。ESR1変異を有する患者さんは、エラセストラントのような特定の標的療法の恩恵を受ける可能性があります。
進展後には複数の選択肢が存在する： CDK4/6阻害薬治療後の進展後の治療選択肢は研究により拡大を続けており、いくつかの新薬や併用療法が臨床試験で有望な結果を示しています。
ADCは治療を変革した： これらの強力な薬剤は乳がんタイプ全体で治療成績を改善しましたが、最適な使用順序については多職種チームによる慎重な検討が必要です。
現在の研究の限界を理解する
レビューした研究は貴重な知見を提供していますが、以下のいくつかの限点を考慮すべきです：
試験デザインの課題： 多くの研究は、対照群の選択、クロスオーバーデザイン、不均一な進展後治療によるバイアスに直面しており、これらは全生存期間や無増悪生存期間2のようなエンドポイントの解釈を複雑にする可能性があります。
変化する治療環境： SONIAのような試験が開始されて以来、カピバセルチブ、アルペリシブ、そして最近ではイナボリシブを含む新しい標的療法が臨床現場に導入され、最適な順序戦略を変化させる可能性があります。
バイオマーカーの限界： 内分泌療法単剤療法と併用療法のどちらから同等の利益を得られる患者さんを特定するための確固たるバイオマーカーの欠如は、依然として重大な課題です。
一般化可能性への懸念： 国際的な研究施設や医療制度間での治療前後のアクセス環境の違いにより、結果の解釈が複雑化する可能性があります。
長期的データの必要性： 多くの新しいアプローチについては、全生存期間の利益と長期的副作用を完全に理解するためには、より長い追跡期間が必要です。
患者さんのための実践的なアドバイス
現在のエビデンスに基づき、転移性乳がん患者さんとその医療チームは以下を考慮すべきです：
- 全ての順序選択肢について議論する： 選択された患者さんでは内分泌療法単独で開始する可能性も含め、異なる治療順序の利点と欠点について、腫瘍専門チームと詳細な対話を行いましょう。
- 包括的なバイオマーカー検査を依頼する： CDK4/6阻害薬治療後の進展時の治療決定を導くため、ESR1変異状態を含む適切なゲノム検査が腫瘍に対して行われるように確保しましょう。
- 臨床試験への参加を検討する： 新しい治療アプローチへのアクセスを提供し、知見の進展に貢献する可能性のある、順序に特化した試験への参加を探求しましょう。
- 有効性と生活の質（QOL）のバランスを取る： 順序決定時には、治療効果だけでなく、副作用プロファイルと日常生活への影響についても議論しましょう。
- セカンドオピニオンを求める： 複雑な順序決定に豊富な経験を持ち、最新の治療オプションへのアクセスを有する専門施設への相談を検討しましょう。
- 新たな進展について情報を得続ける： 転移性乳がんの治療環境は急速に進化するため、新興の選択肢について医療チームとオープンなコミュニケーションを維持しましょう。
情報源
原題： Decoding Clinical Trials in Metastatic Breast Cancer: Practical Insights for Optimal Therapy Sequencing
著者： Chiara Corti, MD; Hope S. Rugo, MD, FASCO; Sara M. Tolaney, MD, MPH, FASCO
掲載誌： American Society of Clinical Oncology Educational Book, Volume 45, Issue 3
DOI： https://doi.org/10.1200/EDBK-25-100053
公開日： 2025年5月14日
この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、複雑な科学情報を教育を受けた患者さんと介護者にとって理解しやすい内容に翻訳することを目的としています。個別の医療アドバイスについては常に医療チームに相談してください。