再発型多発性硬化症（multiple sclerosis: MS）の治療薬であるオファツムマブは、4年間の投与を通じて、強力な長期有効性と安全性が確認されています。継続的にオファツムマブを投与された患者では、極めて低い再発率（20年に1回程度）、MRI検査における新規脳病変の最小化が持続され、約80%で疾患活動性の兆候が認められませんでした。また、テリフルノミドからオファツムマブへの切り替えも、再発や障害の進行、病変活動を有意に抑制し、長期治療期間中に新たな安全性上の懸念は見られませんでした。
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再発型多発性硬化症患者における4年間のオファツムマブ治療で良好な結果
目次
はじめに：長期MS治療研究の概要
オファツムマブは、多発性硬化症に関与する特定の免疫細胞（B細胞）を標的とする完全ヒト型モノクローナル抗体治療薬です。皮下注射で投与され、最初の3週間は週1回、その後は維持量として月1回投与されます。本剤は、ASCLEPIOS IおよびIIと呼ばれる2つの大規模第III相臨床試験に基づき承認されました。これらの試験では、約2.5年間にわたりテリフルノミド（別のMS治療薬）と比較して優れた有効性が確認されています。
今回の解析では、最長4年間の治療データを検討し、オファツムマブの性能に関する知見を拡充しました。本研究は、元の試験データに加え、患者がオファツムマブを継続投与した延長試験のデータを統合しています。この長期的視点は、通常生涯にわたる治療を必要とするMS患者にとって極めて重要であり、持続的な効果と長期的な安全性プロファイルの双方を理解する上で有用です。
研究デザインと対象患者
本研究は、元のASCLEPIOS IおよびII試験に参加した再発型MS患者1,882例のデータを解析しました。これらの患者は、ALITHIOSと呼ばれるオープンラベル延長試験を通じて最長4年間追跡されました。オファツムマブの早期治療と遅延治療の影響を評価するため、2つの主要な患者群を比較しました。
オファツムマブ継続群は、元の試験開始時からオファツムマブを投与され、延長期間中も継続した946例です。新規切替群は、元の試験でテリフルノミドを開始し、延長試験でオファツムマブに切り替えた936例です。研究開始時の患者背景は群間で均衡がとれており、平均年齢38歳、女性約67%、平均拡大障害ステータススケール（EDSS）スコアは約2.9（中等度の障害）でした。
評価項目には、年間再発率、障害の進行、MRI病変活動（画像上の脳変化）、神経フィラメント軽鎖（神経損傷マーカー）の血中濃度、およびNEDA-3（3指標における疾患活動性の非存在）を含む複合指標が含まれました。安全性解析には、全試験段階で少なくとも1回オファツムマブを投与された1,969例が対象となりました。
主要な知見：4年間のオファツムマブ有効性
結果は、両群で印象的な長期的有効性を示し、特に早期にオファツムマブを開始した患者で良好な転帰が認められました。
再発抑制
オファツムマブを継続投与された患者は、4年間を通じて極めて低い再発率を維持しました。年間再発率は、コア試験期間中の0.11回から延長期間中には0.05回へ49.4%減少し、約20年に1回の再発に相当します。テリフルノミドから切り替えた患者では、0.23回から0.06回へ71.7%減少しました。
確認済み再発の累積数は、オファツムマブ継続群で切替群より43.4%低く、早期開始が長期的な再発抑制に優れることを示しました（p < 0.001）。
障害の進行
オファツムマブは、4年間にわたる障害の進行を効果的に抑制しました。48か月時点での3か月確認障害悪化（3mCDW）の累積率は、継続群19.1%、切替群23.1%でした。6か月確認障害悪化（6mCDW）では、それぞれ15.8%対18.9%でした。
オファツムマブ継続群では、切替群と比べ3mCDWイベントが17.9%、6mCDWイベントが16.0%少なく、早期治療開始が身体機能の長期的維持に寄与することが示唆されました。
MRI病変活動
脳MRIでは、両群で疾患活動性の顕著な抑制が認められました。オファツムマブ継続群は、ガドリニウム増強（Gd+）T1病変（活動性炎症マーカー）をほぼ完全に抑制し、コア期間から延長期間にかけてスキャンあたりの率が0.02から0.01へ65%減少しました。
テリフルノミドから切り替えた患者では、オファツムマブ開始後、Gd+ T1病変が97.4%減少しました。継続群は切替群より累積Gd+ T1病変が95%少なく、新規/増大T2病変（疾患活動性領域）も、オファツムマブ移行後、継続群で87.9%、切替群で86.6%減少しました。
血液バイオマーカー結果
神経損傷マーカーである血清神経フィラメント軽鎖（sNfL）レベルは、オファツムマブ継続治療でテリフルノミドより有意に低く維持され（12か月時点で8.03 pg/mL対10.25 pg/mL）、延長期間を通じて低値持続しました。テリフルノミドから切り替えた患者ではsNfLレベルが減少したものの、切り替え後6か月間は継続群よりわずかに高値でした。
疾患活動性の非存在（NEDA-3）
NEDA-3ステータス（再発なし、障害進行なし、MRI活動性なし）達成率は、オファツムマブ早期開始群で有意に高く、コア期間中は継続群36.7%対テリフルノミド群16.1%、延長期間中はそれぞれ78.8%対51.0%でした。
全体として、オファツムマブ早期開始により、最長4年間NEDA-3を維持する可能性が3倍以上高まりました。治療初年度にNEDA-3を達成した患者は長期的維持率が高く、早期の効果的治療の重要性が示されました。
安全性結果：副作用の評価
オファツムマブの安全性プロファイルは既知の報告と一致し、4年間の観察期間中に新たな懸念は認められませんでした。安全性解析対象1,969例のうち86.23%が少なくとも1つの有害事象を経験し、曝露調整発生率は100患者年あたり135.11でした。
最も頻繁な有害事象は感染症および寄生症（58.35%）でしたが、重篤な感染症は稀（100患者年あたり1.53）で、COVID-19感染症（0.05%）や虫垂炎（0.7%）などが含まれました。重篤な感染症の大部分（3.7%）は治療中止なく軽快しました。
免疫グロブリンレベルのモニタリングでは、平均IgGレベルは正常範囲内で安定し、平均IgMレベルは減少したものの正常下限を上回りました。免疫グロブリン変化による治療中断（低IgG 0.1%、低IgM 9.5%）または中止（低IgG 0.1%、低IgM 3.0%）はごく少数でした。
臨床的意義：MS患者への示唆
この4年間の解析は、再発型多発性硬化症に対するオファツムマブの長期的使用を支持する強力なエビデンスを提供します。データは、オファツムマブが長期にわたり有効性を維持し、患者が以下を経験することを示しています：
- 極めて低い再発率（継続治療で約20年に1回）
- 最小限の障害進行（継続治療で4年間のリスク15.8-19.1%）
- MRIにおける新規脳病変のほぼ完全な抑制
- 高い疾患活動性非存在率（継続治療で78.8%がNEDA-3達成）
治療タイミングに関して、オファツムマブを早期に開始した患者は、後から切り替えた患者より全指標で転帰が良好で、MSにおける高効率治療の早期開始が長期的転帰改善につながるエビデンスを支持します。
安全性プロファイルは4年間一貫して管理可能であり、月1回の在宅自己皮下投与の利便性と相まって、オファツムマブは再発型MS患者の貴重な治療選択肢となっています。
研究の限界と考察
本研究は貴重な長期的データを提供しますが、いくつかの限界があります。オープンラベル延長試験であるため、患者と医師の双方が治療内容を認識しており、結果にバイアスが生じる可能性があります。また、比較群が設けられていないため、オファツムマブの効果を他の治療薬と直接比較することはできません。さらに、対象患者は臨床試験に参加した集団であり、一般のMS患者集団を完全に代表するわけではない点にも注意が必要です。
患者への推奨事項
- 早期からの高効率治療選択肢について検討する - 本研究は、オファツムマブなどの効果的治療法を早期に開始することが長期転帰改善につながることを支持しています
- 継続的治療の利点を理解する - オファツムマブ治療を継続した患者では、4年間にわたり優れた疾患コントロールが認められました
- 感染症のモニタリング - ほとんどの感染症は管理可能ですが、感染予防に注意し、徴候が現れた場合は速やかに報告してください
- 定期的なモニタリングの重要性 - 治療効果を追跡するため、推奨されるMRI検査と臨床評価を継続してください
- 治療変更の検討事項について議論する - 他の治療法からの切り替えを検討する場合、本試験ではオファツムマブへの移行が疾患コントロールを大幅に改善できることが示されています
患者さんは、これらの長期有効性および安全性の結果を考慮し、オファツムマブが個々の状況に適切かどうかについて神経専門医と詳細に話し合う必要があります。
情報源
原題: 再発型多発性硬化症における4年間のオファツムマブ治療の有効性と安全性：ALITHIOSオープンラベル延長試験
著者: Stephen L Hauser, Ronald Zielman, Ayan Das Gupta, Jing Xi, Dee Stoneman, Goeril Karlsson, Derrick Robertson, Jeffrey A Cohen, Ludwig Kappos
掲載誌: Multiple Sclerosis Journal 2023, Vol. 29(11-12) 1452–1464
DOI: https://doi.org/10.1177/13524585231195346
この患者向け記事は、Multiple Sclerosis Journalに掲載された査読付き研究に基づいています。