乳癌および早期創薬研究の第一人者、Giuseppe Curigliano医師（MD）が、ホルモン受容体陽性・HER2陰性乳癌の最新治療戦略について解説します。特定の遺伝子変異を有する患者におけるPI3Kα阻害薬（例：アルペリシブ）の適応を詳述し、抗体薬物複合体（ADCs；初出は正式名称、以降略語併用）であるトラスツズマブ デルクステカンの画期的な可能性に焦点を当てています。これらの「トロイの木馬」型治療法は、強力な化学療法薬をがん細胞へ直接送達することで、効果を高めながら毒性を軽減します。Curigliano医師はさらに、患者の生活の質（QOL）と服薬アドヒアランスの向上が期待される経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERDs；初出は正式名称、以降略語併用）の将来展望についても言及しています。
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ホルモン陽性・HER2陰性乳がんの最新治療
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変異型乳がんに対するPI3K阻害薬
ホルモン受容体陽性・HER2陰性乳がんにおいて、特定の遺伝子変異を標的とする新たな治療選択肢が注目されています。Giuseppe Curigliano医学博士によると、この患者群の約41%がPI3K経路に変異を有しています。こうした患者に対して、α選択的PI3K阻害薬アルペリシブと内分泌療法フルベストラントの併用療法が、無増悪生存期間の改善を示しています。これは進行乳がんの治療が、より個別化されたバイオマーカー主導の戦略へと移行しつつあることを意味します。
抗体薬物複合体（ADC）とは
乳がん治療における画期的な新薬クラスとして、抗体薬物複合体（ADC）が挙げられます。Giuseppe Curigliano医学博士が指摘するように、これにはサシツズマブ ゴビテカン、トラスツズマブ デルクステカン、ラディラツズマブ ベドチンなどの薬剤が含まれます。これらの複合分子は、モノクローナル抗体の精密な標的特性と、化学療法の強力な細胞障害作用を組み合わせるように設計されています。その開発は、抗がん剤の投与方法における重要な転換点を示しています。
抗体薬物複合体の作用機序
抗体薬物複合体の作用機序は、非常に効率的で「トロイの木馬」戦略と例えられることもあります。Giuseppe Curigliano医学博士によれば、抗体部分はがん細胞表面の特定の抗原を探して結合するように設計されています。結合後、複合体全体が細胞内に取り込まれます。抗体には高用量の化学療法薬が結合されており、これががん細胞内で直接放出されます。この標的指向型の送達システムにより、正常組織を保護しつつ、従来の化学療法と比べて治療効果を高め、全体的な毒性を大幅に軽減することが可能です。
ER陽性乳がんの今後の臨床試験
抗体薬物複合体の応用は、進行中の臨床研究を通じて新たな患者層へ広がりつつあります。Giuseppe Curigliano医学博士は、CDK4/6阻害薬で疾患が進行したER陽性乳がん患者を対象とした前向き無作為化臨床試験であるDESTINY-Breast06試験に言及しています。この試験では、HER2抗原の発現がごく低い患者でも、ADCであるトラスツズマブ デルクステカン群と、研究者が選択する標準化学療法群に無作為に割り付けられます。この研究は、この大規模な患者集団における治療の順序やバイオマーカー検査のあり方を再定義する可能性を秘めています。
経口SERD療法の可能性
抗体薬物複合体に加えて、ホルモン陽性乳がんに対する内分泌療法も進化を続けています。Curigliano博士は、新規経口選択的エストロゲン受容体分解剤（SERD）の開発に触れています。これらの次世代薬剤は、既存の注射剤型の内分泌療法と同様の機能を持ちながら、経口投与が可能です。経口製剤への移行は、患者の生活の質と長期治療へのアドヒアランスを大幅に改善することが期待され、慢性疾患としての乳がん管理において極めて重要です。
がん治療におけるアグノスティックアプローチ
抗体薬物複合体の革新は、「腫瘍非依存（tumor-agnostic）」または「組織型非依存（histology-agnostic）」アプローチとして知られる、腫瘍学におけるより広範な変革の一環です。Giuseppe Curigliano医学博士が論じるように、この戦略は腫瘍の組織学的起源ではなく、特定の分子特性に基づいてがんを治療することを目指します。放射性医薬品複合体が他のがん種で同様の方法で使用されている一方、Curigliano博士は、近い将来に乳がん治療でも同様のバイオマーカー主導のアプローチが標準の一部となり、進行乳がん患者に新たな希望をもたらすと確信しています。
完全な議事録
Anton Titov医学博士: あなたは欧州腫瘍学研究所で早期薬剤開発プログラムを率い、特に乳がんとその他の固形腫瘍の治療に焦点を当てています。乳がん治療の進歩について、3つの主要な病態——ホルモン受容体陽性乳がん、HER2/neu陽性乳がん、そして従来予後不良とされる三重陰性乳がん——に分けて議論していただけますか？まずは、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体陽性でHER2/neu陰性の乳がんから始めましょう。このタイプの乳がん患者に対する新しい治療の展望はどのようなものですか？
Giuseppe Curigliano医学博士: この患者群では、PI3キナーゼα選択的阻害薬を使用する機会があります。患者の約41%がPI3Kキナーゼの変異を有していることが分かっています。この集団に対しては、α選択的PI3キナーゼ阻害薬であるアルペリシブをフルベストラントと併用することができ、無増悪生存期間の改善が期待されます。
将来的には、ER陽性乳がんにおいても抗体薬物複合体（ADC）が使用される可能性があります。実際、CDK4/6阻害薬で疾患が進行した患者を対象とした前向き無作為化臨床試験（DESTINY-Breast06）が進行中です。この試験では、HER2/neu抗原の発現がごく低い患者でも、トラスツズマブ デルクステカン群と研究者選択の化学療法群に無作為に割り付けられます。
これらは近い将来に実現する可能性のある治療法です。5年後にはこれらの選択肢が利用可能になるかもしれません。また、新規の経口SERD（経口選択的エストロゲン受容体分解剤）も登場する見込みです。経口投与が可能なエストロゲン受容体分解剤は、患者の生活の質と治療アドヒアランスの向上に寄与すると期待されています。
Anton Titov医学博士: 非常に興味深いですね。全く新しい種類の薬剤、抗体薬物複合体について言及されました。抗体薬物複合体とは何ですか？
Giuseppe Curigliano医学博士: 具体的には、サシツズマブ ゴビテカン、トラスツズマブ デルクステカン、ラディラツズマブ ベドチンなどが該当します。
Anton Titov医学博士: この新しいクラスの乳がん治療薬の基本原理は何ですか？
Giuseppe Curigliano医学博士: トロイの木馬のような仕組みです。乳がん細胞上の特定のシグナルを標的とします。抗体には高用量の化学療法薬が結合されており、これが直接がん細胞内に運ばれ、正常組織を保護します。その結果、治療効果が高まり、化学療法の毒性は低減されます。
Anton Titov医学博士: それは非常に革新的なアプローチのようですね。局所作用型放射性医薬品との抗体複合体も既に医学で使用されています。
Giuseppe Curigliano医学博士: これはがん治療の新たな方向性です。アグノスティックアプローチと呼ぶこともできます。将来的には、乳がん治療でも同様の戦略が確立されると確信しています。