乳がんと精密医療の権威であるイド・ウルフ医学博士が、特定のエストロゲン受容体変異が転移性乳がん患者の30～40％で内分泌療法耐性を生むメカニズムを解説します。この知見は、変異型受容体を標的とする新薬開発において極めて重要です。次世代治療は、治療効果の回復と化学療法導入の先送りを目指しており、生存期間の延長と患者の生活の質（QOL）向上に寄与することが期待されます。
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転移性乳がんにおける内分泌療法耐性の分子標的治療による克服
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ホルモン受容体陽性乳がんにおける内分泌療法耐性メカニズム
乳がんの75%以上はエストロゲンまたはプロゲステロン受容体を発現しています。内分泌療法は、これらのホルモン受容体陽性腫瘍に対する基盤的治療法です。しかし、臨床上大きな課題となっているのが、治療に対する内在性および獲得性の耐性です。Ido Wolf医師（医学博士）は、転移性乳がんでホルモン療法を受ける患者は、最終的に全員が耐性を獲得すると説明しています。この耐性は腫瘍の主要な逃避機構であり、治療にもかかわらずがんの進行を許してしまうのです。
エストロゲン受容体変異の発見と意義
2013年の画期的な発見により、内分泌療法耐性の背景にある主要メカニズムが特定されました。Ido Wolf医師（医学博士）は、自身の研究室と他2施設が同時に、エストロゲン受容体の特定変異を発見したと述べています。この変異は機能的に特殊で、あらゆる形態の内分泌療法に対する完全な耐性をもたらします。この変異タンパク質を発現する乳がん細胞は、エストロゲンが完全に存在しない状態でも自律的に増殖できます。Anton Titov医師（医学博士）は、治療失敗の根本原因を理解する上で、この発見の重要性を強調しています。
内分泌療法耐性の臨床的影響
エストロゲン受容体変異は単なる耐性マーカーではなく、腫瘍の生物学も変化させます。Ido Wolf医師（医学博士）は、この変異が全乳がん患者の約30～40%における耐性の原因であると述べています。さらに、この変異はより侵襲性の高いがん表現型を促進します。耐性を獲得した患者はしばしば、転移負荷が高い状態で急速な疾患進行を経験します。これが、ホルモン治療に耐性を獲得した後、一部の女性患者において突如として激しい転移が観察される臨床的所見を説明するものです。
新世代受容体阻害薬の開発
この変異の同定は、直接的に新規治療薬の開発を促進してきました。Ido Wolf医師（医学博士）は、現在複数の企業が変異型エストロゲン受容体を標的とする特異的阻害薬の開発に取り組んでいることを確認しています。現行の乳がん治療薬は、この変化した受容体に効果的に結合・阻害することができません。新世代医薬品はこの限界を克服するように設計されています。Anton Titov医師（医学博士）は、これらの新薬が腫瘍の感受性を回復させ、化学療法への切り替えを回避できる可能性があるかと問いかけています。
治療の未来と患者の生活の質
これらの進歩は、転移性乳がんの治療パラダイムを変革する可能性を秘めています。Ido Wolf医師（医学博士）は、これらの新規阻害薬がトリプルネガティブ乳がんには無効であると明言しています。なぜなら、それらの腫瘍はエストロゲン受容体という標的を欠くためです。しかし、ホルモン受容体陽性疾患において、これらの薬剤は画期的な前進を意味します。目標は、直ちに化学療法に移行するのではなく、別の有効な内分泌療法を提供することです。Ido Wolf医師（医学博士）は、この戦略が生命を延長するだけでなく、耐受性のより良い治療選択肢を提供することで、患者の生活の質を劇的に改善すると強調しています。
全文書き起こし
乳がんに対するホルモン療法は、しばしば薬剤耐性によって制限されます。一流の腫瘍内科医かつ精密医療専門家が、乳がんにおける薬剤耐性を克服する新たな方法について議論します。
Anton Titov医師（医学博士）: 乳がんについて議論しましょう。乳がんの75%以上がエストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体を発現しています。内分泌療法はこのような乳がんの治療に用いられます。残念ながら、すべての乳がん患者がこれらの治療に反応するわけではありません。また、腫瘍が内分泌療法の影響から分子的に逃避する現象も観察されます。
あなたは内分泌療法を研究されています。特に転移性乳がん患者において、これはどのように治療に役立つのでしょうか？
Ido Wolf医師（医学博士）: すべての女性乳がん患者はホルモン受容体（エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体）を発現しています。転移性乳がん患者はホルモン療法を受けます。時間の経過とともに、このような乳がん患者全員が治療に対する耐性を発展させることを私たちは知っています。
問題は「なぜか？」です。数年前まで、乳がんの主要な耐性メカニズムが何であるか誰も知りませんでした。2013年、私たちの研究室は世界の他の2つの研究室と同時に、エストロゲン受容体の新規変異を発見しました。この変異は非常に特殊です。これは内分泌耐性を付与します。
つまり、この変異タンパク質を発現する乳がん細胞は、周囲にエストロゲンがなくても生存できることを意味します。これらの乳がん細胞はすべての内分泌療法に耐性があります。これは重大な発見でした。
現在、全乳がん患者の約30～40%が内分泌療法耐性を発展させることがわかっています。彼らはこの特定のメカニズムにより耐性を獲得します。これは重要です。なぜなら、がん患者を治療する第一歩は、がんの原因を知ることだからです。
この特定変異の同定は、乳がん治療の新たな道を開きました。現在、この受容体の特異的阻害薬に取り組む企業が複数存在します。変異を発見してから臨床応用までには常に時間がかかります。しかしその発見は極めて重要でした。
また現在、この変異が耐性の媒介だけでなく、乳がん腫瘍をはるかに侵襲性にすることもわかっています。これが、内分泌耐性を獲得した女性が突然、はるかに侵襲性の高いがんを発症する理由を説明します。
乳がんはより多くの転移を伴い急速に進行します。なぜならこの変異が、体内の多くの場所でがん細胞をはるかに速く増殖させるからです。
Anton Titov医師（医学博士）: その変異に対処または標的とする薬剤が開発される可能性があります。それらは腫瘍の内分泌療法に対する感受性を回復させるでしょうか？内分泌療法を必要とせずに、変異を持つ腫瘍に対して治療を指向するのに役立つでしょうか？
Ido Wolf医師（医学博士）: 現在、変異型エストロゲン受容体を阻害できる新規治療薬が開発されています。現在使用されている乳がん治療薬はこの内分泌受容体に結合できません。新世代の乳がん治療薬は変異型エストロゲン受容体に結合して、がんを阻害できるようになります。
Anton Titov医師（医学博士）: それはいわゆるトリプルネガティブ乳がんにも有効でしょうか？
Ido Wolf医師（医学博士）: おそらく無効でしょう。これらの薬剤はER（エストロゲン受容体）のみを標的とするためです。トリプルネガティブ乳がんはエストロゲン受容体を全く発現しません。これらの乳がんには全く新たな一連の薬剤が必要です。
しかし明らかに、これはエストロゲンまたはプロゲステロン受容体を発現する腫瘍の治療能力を前進させるでしょう。乳がん化学療法に切り替える代わりに、別の内分泌療法を見出せるはずです。
これは生命を延長するだけでなく、生活の質を大幅に改善します。新世代のホルモン療法は化学療法に切り替えるよりも、女性にとってはるかに容易な治療となるでしょう。