本総説は、加齢に伴い幹細胞が前癌状態へと変化し、最終的に白血病をはじめとする血液癌を引き起こす機序を解明する。研究チームは、血液幹細胞における特定の変異が「前癌性幹細胞」を生み出し、これが免疫監視を回避し、アポトーシス抵抗性を獲得することを発見した。炎症はこの危険な転化を促進する要因となる。本研究は、癌発症を駆動する主要な遺伝的変化と炎症プロセスを特定し、本格的な癌化が進行する前の早期介入戦略の可能性を示唆している。
More from Diagnostic Detectives Network
老化した幹細胞ががん発症につながるメカニズム
目次
- はじめに：幹細胞とがんの謎
- 幹細胞の基本と体内での役割
- 前がん幹細胞の発生と進化
- 血液がんと白血病における特異的機序
- がん発症における遺伝子変異の順序
- 炎症と老化ががんリスクを加速させる機序
- がん予防と治療への示唆
- 未解明のプロセス
- 患者への提言と今後の研究方針
- 出典情報
はじめに：幹細胞とがんの謎
幹細胞は、ヒトの生物学において最も興味深く、神秘的な側面の一つです。まるで古代の哲学的問いのように、生涯にわたって休眠状態を保ち、潜在能力を発揮しないこともあれば、他の細胞種へと分化し、幹細胞としての性質を完全に失うこともあります。
幹細胞の最も特徴的な性質は、分化せずに分裂できる自己複製能です。これにより、組織内のすべての細胞を継続的に生み出しながら、幹細胞のプールを維持できます。しかし、老化や環境ストレスへの応答においてこの自己複製プロセスが制御不能になると、がんの発症につながる可能性があります。
体内のすべての細胞は変異を獲得し得ますが、自己複製能がなければ、がんの根源とはなりえません。研究によれば、前がん幹細胞は、正常な組織バランスを乱す変異を起こした組織幹細胞から発生し、これは特に前白血病性骨髄疾患に関わる造血幹細胞で顕著に観察されます。
幹細胞の基本と体内での役割
幹細胞は、体内のあらゆる組織の基盤となる細胞です。造血幹細胞（HSC）だけが、移植患者において生涯にわたる造血能を再生できます。これらの驚異的な細胞は骨髄細胞の約10万分の1しか存在せず、骨髄と血液の間をゆっくり循環しています。
研究により、出生後には少なくとも2つの主要なHSC集団が存在することが明らかになっています：幼少期に優勢な均衡型およびリンパ球偏倚HSC、そして高齢期により普遍的な骨髄球偏倚HSCです。老化プロセスは、クローン性造血と呼ばれるプロセスを通じて早期に体細胞DNA変異を獲得することで、HSCの老化を加速させます。
細胞分裂の際、HSCはDNA鎖の切断を引き起こす変異を蓄積し得ます。これらの細胞が細胞周期に入ると、ほとんどのDNA修復系が活性化し、複製期への移行は細胞周期開始後約30時間で起こります。老化マウスのHSCで高発現する遺伝子は、しばしばヒト白血病発症に関与する遺伝子と同一です。
前がん幹細胞の発生と進化
前がん幹細胞は、細胞内の内在性因子と環境由来の外在性因子の両方を含む複雑なプロセスを通じて発生します。これらの細胞は拡大した前駆細胞集団を生み出し、悪性転換と免疫回避を経て、悪性幹細胞の増殖を促進します。
骨髄増殖性腫瘍および骨髄異形成症候群（血液疾患の一種）では、前白血病幹細胞は以下の危険な能力を獲得します：
- アポトーシス（プログラム細胞死）への耐性
- 長寿の保証
- 自然免疫および獲得免疫応答の回避
これらの変化は最終的に、二次性急性骨髄性白血病（AML）における治療抵抗性を駆動する自己複製能を持つ白血病幹細胞の生成につながります。これは部分的に保護的微小環境での休眠化によるものです。がん幹細胞が治療抵抗性を駆動するため、前がん幹細胞からの生成を遮断することが持続的寛解達成の有効な戦略となり得ます。
血液がんと白血病における特異的機序
本研究は、特定の血液がんがどのように発症するかについて詳細な知見を提供します。慢性骨髄性白血病（CML）では、前白血病細胞は幹細胞環境における炎症性サイトカインの上昇の中でHSC段階で発生します。出現する骨髄性芽球危機細胞は、顆粒球-単球前駆細胞段階におけるクローンの娘細胞です。
これらの細胞は通常、核内へ移行したβ-カテニン（自己複製を促進する因子）を持ち、GSK3β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ）からエクソン8キナーゼドメインのミススプライシングを生じています。このミススプライシングにより非リン酸化β-カテニンが核内へ進入し、自己複製を誘導する転写因子となります。
ヒト前白血病骨髄系前駆細胞の自己複製能を持つ白血病幹細胞への悪性再プログラミングは、生存促進スプライシング調節異常および炎症性サイトカイン駆動によるRNA編集酵素ADAR1p150の活性化によって加速されます。具体的には、ADAR1p150の過剰発現は自己複製調節マイクロRNAの生合成と腫瘍抑制を減少させながら、細胞周期の進行を変化させます。
骨髄異形成症候群では、ほとんどのHSCは一細胞由来の単一クローンに属し、一部は疾患を引き起こす染色体異常を有します。前駆細胞段階では、これらの細胞は「食べて」信号を発現し、血球前駆細胞の食細胞による除去を引き起こし、骨髄不全疾患を生じさせます。
がん発症における遺伝子変異の順序
本研究は、変異プロセス自体がランダムであるにもかかわらず、がん発症における変異の順序がランダムではないことを明らかにしています。検討した30例以上のAML症例では、クロマチンの開閉を制御するエピジェネティック調節因子が成功したHSCクローンを開始しました。
前白血病クローンを白血病幹細胞へ駆動した最終事象は、以下の古典的オンコジーンを含みます：
- NRAS変異
- KRAS変異
- FLT3-ITD変異
これらのオンコジーンはほとんど常に最後に獲得された変異であり、前白血病HSCクローンが下流の多能性前駆細胞または顆粒球-マクロファージ前駆細胞白血病幹細胞へ移行することと関連していました。クローンはまた抗食細胞性CD47をアップレギュレーションし、 prophagocytic calreticulin信号に対抗します。これは永続的なエピジェネティック変化であるように思われます。
CD47のアップレギュレーションは前がん発達の後期に生じ、クローンをプログラム細胞除去から「救います」。この「食べないで」信号のアップレギュレーションにより、単一組織幹細胞が遺伝的およびエピジェネティック変化を経てクローン性に拡大し、血液がんに寄与します。
炎症と老化ががんリスクを加速させる機序
放射線および毒性曝露によるDNA損傷に加え、「炎症性老化（inflammaging）」がクローン性造血および前がん幹細胞生成につながる可能性があります。慢性炎症は長らく加速された組織老化、特に造血系において関連付けられてきました。
炎症性老化は、長期にわたる炎症性サイトカインシグナリングによって誘導されるプロセスであり、加速された幹細胞老化および前がん幹細胞生成を促進します。HSCおよび他の組織特異的幹細胞における炎症性老化の環境的および微小環境的駆動因子は、前がん幹細胞生成の主要因子として浮上しています。
老化はがん監視に影響するいくつかの免疫変化と関連しています：
- 好中球呼吸バーストの減少
- マクロファージのトール様受容体産生の低下
- ケモカインおよびサイトカイン産生の減少
- T細胞増殖能の低下
- ナチュラルキラー細胞活性の減少
しかし、免疫の他の側面は老化とともに増加し、若年者と比較して高齢者の血球からの炎症促進性サイトカイン産生増加によって証明されます。慢性免疫活性化は、TNF-α、インターフェロン、インターロイキン1および6を含む炎症促進性サイトカインによって駆動される全身性シグナリングと関連しています。
がん予防と治療への示唆
本研究はがん予防および治療戦略に重要な示唆を持ちます。がん幹細胞が治療抵抗性を駆動するため、前がん幹細胞からのがん幹細胞生成を遮断することが持続的寛解誘導の有効な戦略となり得ます。
成功した遮断戦略は、機能的に定義された幹細胞を持つ組織が前がん幹細胞クローンを形成するか否かの決定、異なる組織における前がん幹細胞進化を駆動するクローン階層の理解、および浸潤性がんへ完全に形質転換していないクローンによって引き起こされる疾患の探索に依存します。
ADAR1やAPOBEC3などの前がん発達に関与する特定の酵素と経路の同定は、治療的介入の潜在的標的を提供します。研究によれば、20の異なるがんにおいてADAR1は免疫回避および治療抵抗性と関連付けられています。
胚発生中に活性化する別の遺伝子ROR1も、がん幹細胞自己複製および治療後早期再発と関連し、慢性リンパ性白血病細胞での高発現は不良予後をもたらします。
未解明のプロセス
これらの重要な発見にもかかわらず、重要な疑問は未解決のままです。高齢および全身性炎症関連の機序による前がん幹細胞生成とその悪性転換の制御は、多くのヒトがんで神秘的です。
幹細胞の炎症性老化が組織恒常性の喪失および前がん発達に果たす役割は明確に解明されていません。宿主免疫応答は組織恒常性に関与する幹細胞および他の細胞を保護するように進化しましたが、慢性免疫活性化のがん発達における正確な役割はさらなる調査が必要です。
さらに、HSCにおけるプログラム細胞除去の回避が如何にして生じるか、および類似のプロセスが他の組織幹細胞で生じて血液疾患以外のがんや疾患を引き起こす可能性があるかどうかの理解には、より多くの研究が必要です。
患者への提言と今後の研究方針
患者にとって、本研究は慢性炎症の管理および個々のがんリスク因子の理解の重要性、特に加齢に伴ってを強調します。より多くの研究が必要ですが、ライフスタイル要因を通じた全身的健康の維持および炎症プロセスの低減ががんリスク低減に役立つ可能性があります。
研究者および臨床医にとって、いくつかの優先事項が浮上します：
- 完全な形質転換前に前がん幹細胞を検出するより良い方法の開発
- がん進化を駆動するADAR1やAPOBEC3などの特定酵素を標的とする介入の創出
- 前がん細胞の免疫回避能力に対処する免疫療法アプローチの探索
- 悪性転換を防止するための幹細胞環境調節方法の調査
本研究結果はまた、個々の特定の変異順序および炎症環境を考慮した個別化医療アプローチが、幹細胞変異由来のがんの予防および治療に特に有効である可能性を示唆しています。
出典情報
原論文タイトル: 幹細胞の老化と前癌状態への進展経路
著者: Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., および Irving L. Weissman, M.D.
掲載誌: The New England Journal of Medicine, 2023年10月5日
DOI: 10.1056/NEJMra2304431
本患者向け記事はThe New England Journal of Medicineの査読付き研究に基づき、原著科学論文の重要な知見・データ・結論をすべて保存しています。