本総説では、免疫療法、特にチェックポイント阻害薬が乳癌治療にもたらした変革を検証する。主要な知見として、化学療法にペムブロリズマブを追加することで、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）患者の転帰が有意に改善されることが示された。早期症例では病理学的完全奏効率が51%から65%に上昇し、進行性PD-L1陽性症例では生存期間が延長した（全生存期間23か月対16か月）。ホルモン受容体陽性（HR+）乳癌では、免疫療法併用により奏効率は上昇したものの、効果には症例によるばらつきがみられた。PD-L1状態などのバイオマーカーは治療成功の予測に重要であるが、患者選択をさらに精密化する研究が現在も続けられている。

乳癌に対する免疫療法：現状と今後の展望

目次

• はじめに
• 免疫療法の作用機序
• 免疫療法の現状
• トリプルネガティブ乳癌（TNBC）：概要
• 早期TNBCにおける免疫療法
• 手術および化学療法後の免疫療法
• 進行性TNBCに対する免疫療法
• HR陽性HER2陰性乳癌における免疫療法
• 研究方法
• 主要な知見
• 臨床的意義
• 研究の限界
• 患者への推奨事項

はじめに

乳癌は依然として世界的に最も多いがんの一つであり、米国ではがんによる死因の第2位となっている。治療は進歩しているものの、再発や治療反応の個人差はいまだ課題である。乳癌はサブタイプにより分類される：ホルモン受容体陽性（HR+）、HER2陽性、そしてエストロゲン、プロゲステロン、HER2受容体をいずれももたないトリプルネガティブ乳癌（TNBC）である。TNBCは特に侵襲性が高く、全症例の15–20%を占め、生存率も低い（ステージI–IIIでの5年生存率は64%）。従来「免疫学的に冷たい」（免疫療法への反応が低い）とされてきたが、近年の臨床試験では、免疫療法―特に免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）―が特定の患者層で著効を示すことが明らかになっている。ペムブロリズマブは現在、化学療法と併用して早期および進行期のTNBCに対してFDA承認されている。本稿では、免疫療法の作用機序、恩恵を得られる患者の特徴、およびPD-L1などのバイオマーカーの治療指針としての役割について考察する。

免疫療法の作用機序

免疫療法は、免疫系ががん細胞を認識して攻撃する能力を高める治療法である。乳癌で主に用いられるのは、チェックポイント阻害薬（PD-1/PD-L1阻害薬など）とHER2標的抗体である。がん細胞はしばしば、「ブレーキ」として機能する「チェックポイント」タンパク質（PD-1/PD-L1）を利用して免疫系からの検出を回避する。がん細胞上のPD-L1がT細胞（免疫細胞の一種）上のPD-1に結合すると、T細胞は不活性化される。チェックポイント阻害薬はこの結合を阻害し、「ブレーキを解除」してT細胞が腫瘍を攻撃できるようにする。例えば、ペムブロリズマブはPD-1を、アテゾリズマブはPD-L1を阻害する。免疫療法と化学療法の併用は相乗効果をもたらす：化学療法ががん細胞を破壊して腫瘍タンパク質を放出し免疫系を活性化する一方、免疫療法は残存するがん細胞を標的とするT細胞を活性化する。ただし、この免疫活性化は自己免疫反応（甲状腺障害や発疹など）といった副作用を引き起こす可能性があり、試験では患者の7–23%で認められた。

免疫療法の現状

チェックポイント阻害薬には3つのカテゴリーがある：PD-1阻害薬（ペムブロリズマブ、ニボルマブ）、PD-L1阻害薬（アテゾリズマブ、デュルバルマブ）、およびCTLA-4阻害薬（イピリムマブ）。アテゾリズマブが試験結果を受けて撤退した後、現在乳癌（特にTNBC）に対してFDA承認されているのはペムブロリズマブのみである。すべての患者が同等に反応するわけではなく―TNBC患者の約40–60%がバイオマーカーに応じて恩恵を受ける。現在の研究は、患者選択の精度向上および免疫療法の他のサブタイプへの応用拡大に焦点が当てられている。

トリプルネガティブ乳癌（TNBC）：概要

TNBCは侵襲性が高く、ホルモン療法が効かないため治療選択肢が限られている。全乳癌の15–20%を占め、再発率も高い（ステージII/IIIでは3年以内に30–35%）。免疫療法は、腫瘍変異負荷（TMB）が高いことから、他のサブタイプよりもTNBCで効果が期待される―より多くの遺伝的変異は、腫瘍を免疫系により「可視化」しやすくする。ペムブロリズマブと化学療法の併用は、現在、早期高リスクTNBCおよび進行性PD-L1陽性TNBCの標準治療となっている。主要な試験では、免疫療法が、免疫系ががんの進行や既往治療により弱体化する前の、疾患の早期段階で最も効果的であることが示されている。

早期TNBCにおける免疫療法

早期TNBC（ステージII–III）では、手術前の化学療法（術前療法）にペムブロリズマブを追加することで転帰が大幅に改善する。KEYNOTE-522試験（1,174例）では、ペムブロリズマブ＋化学療法群で病理学的完全奏効（pCR）率が65%―治療後に検出可能ながんが残存しない状態―を示し、化学療法単独群の51%を上回った。5年後、ペムブロリズマブ群の81.3%ががん再発がなかったのに対し、非投与群は72.3%で、再発リスクが37%減少した。同様の利益が他の試験でも確認されている：

• IMpassion031（333例）：アテゾリズマブ＋化学療法でpCRが58%対41%に増加。
• I-SPY2（114例）：ペムブロリズマブ＋化学療法でpCRが60%対20%を達成。

高いpCRは長期生存の改善と相関する。1,496例のTNBC患者を対象としたメタアナリシスでも、免疫療法がpCR率を向上させることが確認された。ただし、免疫関連副作用は患者の9–82%で発生し（グレード≥3が7–23%）、注意が必要である。

手術および化学療法後の免疫療法

術前化学療法後も残存がんが認められる患者は再発リスクが高い（pCR達成例の90%に対し5年生存率57%）。手術後の免疫療法（術後療法）は、残存がん細胞の排除を目的とする。KEYNOTE-522では、術後ペムブロリズマブ投与が生存を改善し、特に中等度の残存病変を有する患者で顕著であった。一方、ALEXANDRA試験（化学療法後のアテゾリズマブ）では利益が認められなかった―免疫療法群で12.8%、非投与群で11.4%の再発率であった。これは、ペムブロリズマブの術後有効性が特定の状況に限られる可能性を示唆し、個別化治療の重要性を浮き彫りにしている。

進行性TNBCに対する免疫療法

転移性TNBC（mTNBC）では、免疫療法はPD-L1陽性患者の生存期間を延長する。主な試験結果は以下の通り：

• KEYNOTE-355（847例）：ペムブロリズマブ＋化学療法は、PD-L1陽性患者（CPS≥10）で中央生存期間を23か月対16か月に改善。無増悪生存期間（がんの悪化がない期間）も9.7か月対5.6か月に延長した。
• IMpassion130（943例）：アテゾリズマブ＋化学療法は、PD-L1陽性患者で無増悪生存期間を7.5か月対5.3か月に延長。全生存期間は延長傾向（25.4対17.9か月）を示したものの、統計的有意差には至らなかった。

逆に、IMpassion131（902例）では、アテゾリズマブ＋パクリタキセルによる利益は認められなかった。反応はPD-L1状態に強く依存する―進行性TNBC患者の40–50%のみがPD-L1陽性である。副作用（グレード≥3）は患者の5–7.5%で発生した。

HR陽性HER2陰性乳癌における免疫療法

HR+/HER2-乳癌（全症例の65%）は、通常、免疫細胞の浸潤が少ないため免疫療法への反応性が低い。しかし、高リスクサブタイプ（例：高Ki-67指数）では恩恵が得られる可能性がある。最近の試験結果：

• KEYNOTE-756（1,278例）：術前化学療法にペムブロリズマブを追加すると、pCR率が24.3%対15.6%に増加。利益はエストロゲン受容体発現が低い患者（ER1–9%）で最も顕著で、pCRは59%対30.2%に跳ね上がった。
• CheckMate 7FL（521例）：ニボルマブ＋化学療法はpCRを24.5%対13.8%に改善し、特にPD-L1陽性患者（44.3%対20.2%）で効果が大きかった。

グレード3–4の副作用は患者の32–52.5%で発生した。有望ではあるものの、免疫療法は臨床試験外ではHR+乳癌の標準治療とはなっていない。

研究方法

本総説は、2024年までに発表された主要な第II/III相臨床試験のデータを分析した。KEYNOTE-522（早期TNBC）、KEYNOTE-355（進行性TNBC）、KEYNOTE-756（HR+乳癌）などの試験では、免疫療法と薬剤の併用療法をプラセボまたは標準化学療法と比較している。研究は300–1,200例以上の患者を対象とし、pCR（病理学的完全奏効）、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、および副作用などの転帰を追跡した。バイオマーカー（PD-L1、TMB）は腫瘍組織検査を用いて評価された。結果は統計的に検証され―例えば、ハザード比（HR）が1.0未満は治療利益を示し、p値<0.05で有意性が確認された。

主要な知見

• 早期TNBC： ペムブロリズマブ＋化学療法はpCR率を14–40%向上（KEYNOTE-522で65%対51%）させ、5年無再発生存率を9%改善（81.3%対72.3%）した。
• 進行性TNBC： ペムブロリズマブ＋化学療法はPD-L1陽性患者の生存期間を7か月延長（23対16か月）させた。
• HR+乳癌： 免疫療法はpCRを8.5–10.7%増加させるが、利益は高リスクサブグループに限られる。
• バイオマーカーの重要性： PD-L1陽性患者（CPS≥10または腫瘍浸潤リンパ球陽性）が最もよく反応する。高腫瘍変異負荷のTNBC患者も改善した反応を示す。
• 安全性： グレード≥3の免疫関連副作用は試験全体で患者の5–23%で発生した。

臨床的意義

TNBC患者にとって、ペムブロリズマブと化学療法の併用は現在標準的な選択肢である。高リスク腫瘍（ステージII/III）を有する早期患者は、再発リスクを37%減少させる術前ペムブロリズマブ＋化学療法について検討すべきである。PD-L1陽性腫瘍（約40–50%）を有する進行性TNBC患者は、一次治療としてのペムブロリズマブ＋化学療法により生存期間が延長する可能性がある。HR+患者では、免疫療法はホルモン受容体発現が低い、または侵襲性の特徴を有する高リスク症例で期待される―ただし、現時点では日常臨床での標準ではない。すべての患者は適格性を判断するためにPD-L1検査（生検による）を受けるべきである。免疫療法を開始する患者は、疲労、発疹、甲状腺障害などの自己免疫副作用について経過観察が必要である。

研究の限界

いくつかの重要な未解決問題が残されている：免疫療法はPD-L1陰性TNBC患者には無効であり、PD-L1以外のバイオマーカー（腫瘍変異負荷など）の検証が必要である。HR+乳癌での利益は控えめでサブグループに限られる。化学療法-免疫療法後の早期再発（6か月以内）に関するデータは乏しく、新しい併用療法の長期生存データも限られている。手術後の術後免疫療法の結果は一貫しておらず―ある試験（KEYNOTE-522）では有効だが、別の試験（ALEXANDRA）では無効であった。最後に、副腎不全（I-SPY2で観察）などの副作用は慎重な管理を要する。

患者への推奨事項

1. バイオマーカー検査について: TNBCまたは高リスクHR+乳癌の場合は、PD-L1検査（CPSスコア）を依頼してください。
2. TNBCに対する免疫療法の検討: 適応がある場合、早期またはPD-L1陽性進行性TNBCに対しては、ペムブロリズマブ＋化学療法が最も強い生存利益をもたらします。
3. 臨床試験について相談: PD-L1陰性TNBCまたはHR+疾患の試験を探してください―新しい併用療法（例：免疫療法＋分子標的薬）が研究中です。
4. 副作用のモニタリング: 治療中に持続的な倦怠感、咳、発疹などの症状が現れたら速やかに報告してください。
5. 術後ケアの個別化: 術前療法後に残存がんがある場合は、腫瘍内科医とペムブロリズマブについて相談してください。